一、苯丙酮尿癥
（一）發(fā)病特點：苯丙酮尿癥（PKU）是一種常見的氨基酸代謝病，是由于苯丙氨酸（PA）代謝途徑中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成為酪氨酸，導(dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積，并從尿中大量排出。本病在遺傳性氨基酸代謝缺陷疾病中比較常見，其遺傳方式為常染色體隱性遺傳。
（二）臨床表現(xiàn)：
1、生長發(fā)育遲緩：除軀體生長發(fā)育遲緩?fù)�，主要表現(xiàn)在智力發(fā)育遲緩。表現(xiàn)在智商低于同齡正常嬰兒，生后4～9個月即可出現(xiàn)。重型者智商低于50，語言發(fā)育障礙尤為明顯，這些表現(xiàn)提示大腦發(fā)育障礙。
2、神經(jīng)精神表現(xiàn)：由于有腦萎縮而有小腦畸形，反復(fù)發(fā)作的抽搐，但隨年齡增大而減輕。肌張力增高，反射亢進(jìn)。常有興奮不安、多動和異常行為。
3、皮膚毛發(fā)表現(xiàn)：皮膚常干燥，易有濕疹和皮膚劃痕癥由于酪氨酸酶受抑，使黑色素合成減少故患兒毛發(fā)色淡而呈棕色。
4、其他：由于苯丙氨酸羥化酶缺乏，苯丙氨酸從另一通路產(chǎn)生苯乳酸和苯乙酸增多，從汗液和尿中排出而有霉臭味（或鼠氣味）。
（三）診斷要點：苯丙酮尿癥是最早提出可治療的遺傳代謝性病之一,如果早期診斷,及早治療,可以使患兒免遭智力損傷,能像正常人一樣的生活�；純旱拇_診主要依據(jù)血苯丙氨酸的測定，患兒血苯丙氨酸多在20mg/dl以上。典型患兒尿三氯化鐵、2，4-二硝基苯肼試驗陽性，但尿檢易受其他因素影響，穩(wěn)定性差，假陽性率高，易造成漏診，只作為參考。經(jīng)典的PKU應(yīng)與不同基因突變引起的不同的高苯丙氨酸血癥進(jìn)行鑒別。
（四）治療方案：診斷一旦明確，應(yīng)盡早給予積極治療，主要是飲食療法。開始治療的年齡愈小，效果愈好。如果能得到早期診斷和早期治療，則下述臨床表現(xiàn)可不發(fā)生，智力正常，腦電圖異常也可得到恢復(fù)。
1、低苯丙氨酸飲食：飲食治療的目的是使血中苯丙氨酸保持在0.24～0.6mmol/L，患兒可以在低苯丙氨酸食品喂養(yǎng)的基礎(chǔ)上，輔以母乳和牛奶。每100毫升母乳含苯丙氨酸約40mg，每30ml牛乳含50mg。限制苯丙氨酸攝入的特制食品價貴，操作起來有一定困難。至于飲食中限制苯丙氨酸攝入的飲食治療，到何時可停止，迄今尚無統(tǒng)一意見，一般認(rèn)為要堅持10年。在限制苯丙氨酸攝入飲食治療的同時，聯(lián)合補(bǔ)充酪氨酸或用補(bǔ)充酪氨酸取代飲食。飲食中補(bǔ)充酪氨酸可以使毛發(fā)色素脫失恢復(fù)正常，但對智力進(jìn)步無作用。在限制苯丙氨酸攝入的飲食治療過程中，應(yīng)密切觀察患兒的生長發(fā)育營養(yǎng)狀況，及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他營養(yǎng)缺乏，可出現(xiàn)腹瀉、貧血（大細(xì)胞性）、低血糖低蛋白血癥和煙酸缺乏樣皮疹等。
2、BH4、5-羥色胺和L-DOPA：主要用于BH4缺乏型PKU，除飲食控制外，需給予此類藥物。
二、肝豆?fàn)詈俗冃?/strong>
（一）發(fā)病特點：肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）又稱威爾遜病，常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。由Wilson首先報道和描述，是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的椎體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)（K-F環(huán)）。
（二）臨床表現(xiàn)：多發(fā)生于10～25歲，可早至3歲或遲至50歲以后發(fā)病。首發(fā)癥狀在小年齡組以肝臟癥狀多見，在大年齡組以神經(jīng)癥狀多見。少數(shù)病例以精神癥狀、急性溶血、骨骼改變、腎臟損害、肌肉痛、皮膚色素沉著為首發(fā)癥狀。
1、肝損害：各年齡均可見，但發(fā)病年齡愈小，出現(xiàn)肝損害的可能性愈大。常見癥狀是易疲勞、納差、發(fā)熱等，以后可逐漸出現(xiàn)肝區(qū)痛、肝大、黃疸、脾大、肝硬化等。這些表現(xiàn)易與其他肝�。ㄈ绺窝椎龋┗煜�。
2、神經(jīng)癥狀：主要是錐體外系癥狀，常見表現(xiàn)有動作不協(xié)調(diào)、震顫、舞蹈、手足徐動、肌張力不全、語言含混，語速緩慢、吞咽困難、流涎、步態(tài)異常、共濟(jì)失調(diào)等�？沙霈F(xiàn)大腦皮質(zhì)或丘腦受累的癥狀，如錐體束征、癲癇發(fā)作、肥胖、高血壓等。
3、精神癥狀：主要有情感淡漠、抑郁、強(qiáng)哭強(qiáng)笑、動作及行為異常。少數(shù)病人有妄想、幻覺及人格改變。當(dāng)以精神癥狀為首發(fā)或精神癥狀顯著時易誤診為其他精神病。
4、眼部癥狀：角膜色素環(huán)（K-F環(huán)）系銅沉積于角膜后彈力層所致，呈金棕色、棕綠色、棕灰色或金黃色，早期需借助裂隙燈才能發(fā)現(xiàn)。角膜K-F環(huán)是診斷本病的重要依據(jù)。
5、腎臟癥狀：近端腎小管和腎小球受累可出現(xiàn)腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、氨基酸尿、蛋白尿、血尿等，或可出現(xiàn)Fanconi綜合征。
6、其他癥狀：少數(shù)患者可出現(xiàn)血液系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及皮膚等處的受累，發(fā)生急性溶血、出血、骨質(zhì)疏松、骨（軟骨）變性、關(guān)節(jié)畸形等。
（三）診斷要點：
1、家族遺傳史，父母是近親婚配、同胞有肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呋蛩烙谠虿幻鞯母尾≌摺?/p>
2、緩慢進(jìn)行性震顫、肌僵直、構(gòu)語障礙等錐體外系癥狀、體征或/及肝癥狀。
3、肉眼或裂隙燈證實有K-F環(huán)。
4、血清銅藍(lán)蛋白（CP）<200mg/L或血清銅氧化酶<0.2活力單位；血清總銅量低于正常值的1/2以下（4.7～14.1μmol/L）。
5、肝銅>250μg/g（干重）。
判斷：①凡完全具備上述1～3項或2及4項者，可確診為臨床顯性型。②僅具有上述3～5項或3～4項者屬無癥狀型肝豆?fàn)詈俗冃浴＂蹆H有1、2項或1、3項者，應(yīng)懷疑肝豆?fàn)詈俗冃浴?/p>
（四）治療方案：
1、低銅飲食：每日食物中含銅量不應(yīng)>1mg，不宜進(jìn)食動物內(nèi)臟、魚蝦海鮮和堅果等含銅量高的食物。
2、藥物治療：可應(yīng)用二巰基丙醇、二巰丁二酸、二巰丙磺酸鈉、D-青霉胺、依地酸二鈉鈣、及鋅制劑等藥物。
三、糖原累積病
（一）發(fā)病特點：糖原累積癥又稱糖原貯積癥、糖原貯積病，是少見的一組常染色體相關(guān)的隱性遺傳病，患者不能正常代謝糖原，使糖原合成或分解發(fā)生障礙，因此糖原（一種淀粉）大量沉積于組織中而致病。糖原貯積癥有很多類型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型以肝臟病變?yōu)橹�，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉組織受損為主。最嚴(yán)重的糖原貯積癥是糖原貯積癥Ⅱ型（龐珀�。�，通常在1歲內(nèi)發(fā)病，避免運(yùn)動可使癥狀消退。肌肉的損害導(dǎo)致肌球蛋白釋放入血，肌球蛋白對腎臟有害，限制運(yùn)動可降低肌球蛋白水平。大量飲水，尤其在運(yùn)動后，可稀釋肌球蛋白。
（二）臨床表現(xiàn)：
1、Ⅰ型糖原貯積病：臨床最常見，由于缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，不能將6-磷酸葡萄糖水解為葡萄糖。主要表現(xiàn)：①空腹誘發(fā)嚴(yán)重低血糖患者 出生后即出現(xiàn)低血糖、驚厥以致昏迷。長期低血糖影響腦細(xì)胞發(fā)育，智力低下，多于2歲內(nèi)死亡；②伴酮癥和乳酸性酸中毒；③高脂血癥
臀和四肢伸面有黃色瘤，向心性肥胖，腹部膨隆，體型呈“娃娃”狀；④高尿酸血癥；⑤肝細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞大量糖原沉積
新生兒期即出現(xiàn)肝臟腫大、腎臟增大。當(dāng)成長為成人，可出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)肝腺瘤、進(jìn)行性腎小球硬化、腎功能衰竭；⑥生長遲緩形成侏儒狀態(tài)。
2、Ⅱ型糖原貯積�。�全身組織均有糖原沉積，尤其是心肌糖原浸潤肥大明顯。嬰兒型最早于出生后1個月發(fā)病，很少生存到1歲，面容似克汀病，舌大、嗆咳、呼吸困難，2歲前死于心肺功能衰竭。青少年型主要表現(xiàn)為進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良。成人型表現(xiàn)為骨骼肌無力。
3、Ⅲ型糖原貯積�。�堆積多分支糖原，又稱界限糊精病。主要表現(xiàn)：①低血糖較Ⅰ型輕微；②肝臟大可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化；③生長延遲。
4、Ⅳ型糖原貯積病：堆積少分支糖原，又稱支鏈淀粉病。肝大、肝硬化、生長障礙、肌張力低，如初生嬰兒有肝硬化者應(yīng)除外本病�；颊叨嘤�1周歲內(nèi)死于心臟和肝臟衰竭。
5、Ⅴ型糖原貯積�。�因肌肉缺乏磷酸化酶，患者肌肉中雖有高含量糖原但運(yùn)動后血中少或無乳酸。多青少年發(fā)病，中度運(yùn)動不能完成，小量肌肉活動不受限制，肌肉易疲勞，肌痙攣，有肌球蛋白尿。
6、Ⅵ型糖原貯積病：主要表現(xiàn)為肝大，低血糖較輕或無。
7、Ⅶ型糖原貯積�。�運(yùn)動后肌肉疼痛痙攣，有肌球蛋白尿，輕度非球形紅細(xì)胞溶血性貧血。
8、磷酸酶b激酶缺乏癥（Ⅷ或Ⅸ型）：肝大，偶有空腹低血糖，生長遲緩，青春期自行緩解。
9、X型糖原貯積病：肝臟、肌肉糖原沉積，肝臟腫大，空腹低血糖肌肉痙攣，一定程度智力低下。
10、O型為糖原合成酶缺乏：患者通常出現(xiàn)空腹低血糖、高血酮、肌肉痙攣和一定程度的智力障礙，易與低血糖性酮癥相混淆。
（三）診斷要點：
1、Ⅰ型診斷依據(jù)：
（1）臨床表現(xiàn)：肝大、空腹低血糖、身材矮小、肥胖等。
（2）血液生化檢查：空腹血糖低，血三酰甘油及膽固醇升高，血乳酸、尿酸升高。
（3）胰高糖素試驗：胰高糖素肌內(nèi)注射，每15分鐘測血糖持續(xù)2小時，正常人10～20分鐘后空腹血糖可上升3～4mmol/L，本病患者上升<0.1mmol/L2小時內(nèi)血糖仍不升高，乳酸上升3～6mmol/L，并加重已有的乳酸性酸中毒，血pH值降低。
（4）肝穿刺活檢：是本病確診依據(jù)測定患者肝糖原常超過正常值6%，葡萄糖-6-磷酸酶活性降低以至缺失，細(xì)胞核內(nèi)有大量糖原沉積。
（5）果糖或半乳糖轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟窃囼灒?/strong>迅速靜脈輸注果糖或半乳糖配制的25%溶液，每10分鐘取血1次共1小時，測定血葡萄糖、乳糖、果糖、半乳糖含量，患者血葡萄糖不升高，而乳酸明顯上升。
（6）骨骼X線檢查：可見骨骺出現(xiàn)延遲及骨質(zhì)疏松。
2、Ⅱ型診斷依據(jù)：
（1）癥狀和體征：患者生長發(fā)育落后，心臟肥大，肌肉松弛。
（2）肌酸磷酸酶和醛縮酶增高。
（3）檢查：確診依賴肌肉、肝臟活檢，電鏡示糖原顆粒沉積，缺乏α14-葡萄糖苷酶，皮膚活檢成纖維細(xì)胞培養(yǎng)也無此酶的存在。
（4）早期妊娠：羊水細(xì)胞中可見糖原顆粒。
3、Ⅲ型診斷依據(jù)：
（1）癥狀和體征：肝大、肌無力。
（2）胰高糖素試驗：清晨空腹肌內(nèi)注射后，患者血糖不升或上升很少；進(jìn)食2小時后肌內(nèi)注射，血糖可上升3～4mmol/L，血乳酸濃度不變。
（3）肝臟或肌肉活檢：用碘測定呈紫色反應(yīng)，證實有界限糊精存在。也可作紅細(xì)胞白細(xì)胞加碘檢測。
（4）紅細(xì)胞、白細(xì)胞淀粉α1，6-葡萄糖苷酶活性測定。
4、Ⅳ型診斷依據(jù)：患者有肝硬化、肝脾腫大、黃疸和腹水，肝組織碘試驗淀粉呈紫色反應(yīng)者為陽性。
5、Ⅴ型診斷依據(jù)：
（1）癥狀和體征：肌肉活動受限、肌痙攣等。
（2）束臂運(yùn)動試驗：患者上臂扎血壓帶，打氣使氣帶壓力達(dá)收縮期血壓以阻斷血流，然后讓患者伸曲手指反復(fù)運(yùn)動1分鐘，于運(yùn)動前后測該臂血乳酸，正常人運(yùn)動后乳酸增高，而患者血乳酸不升高。
（3）肌肉活檢：顯示肌糖原累積、肌磷酸化酶缺乏。
6、Ⅵ型診斷依據(jù)：
（1）癥狀和體征：肝大，可有低血糖發(fā)生。
（2）空腹或餐后注射胰高糖素：不能使血糖升高。
（3）肝活檢：糖原含量高，磷酸化酶活性低。白細(xì)胞中此酶活性低。
7、Ⅶ型診斷依據(jù)：
（1）癥狀和體征：同Ⅴ型。
（2）肌肉活檢：缺乏磷酸果糖激酶，紅細(xì)胞中此酶活性低。
8、磷酸酶b激酶缺乏診斷依據(jù)：
（1）癥狀和體征如肝大等；
（2）測定白細(xì)胞或肝細(xì)胞酶活性降低。
9、X型診斷依據(jù)：①肝大；②胰高糖素試驗陽性；③肝臟或肌肉活檢。
10、O型診斷依據(jù)：①癥狀和體征；②胰高糖素試驗；③餐后肝臟活檢肝糖原含量低于肝濕重0.5%；④紅細(xì)胞糖原合成酶活性檢測。
（四）治療方案：向家長介紹疾病的知識及預(yù)后，將飲食控制知識教給家長，使其懂得長期節(jié)制飲食對控制疾病的重要性。自從應(yīng)用飲食療法以來，已有不少患者在長期治療后獲得正常生長發(fā)育，即使在成年后停止治療亦不再發(fā)生低血糖等癥狀，教會家長如何觀察低血糖先兆及處理，強(qiáng)調(diào)預(yù)防感染，適當(dāng)鍛煉身體的必要性，需門診復(fù)查，定期隨訪。
1、Ⅰ型：
（1）防治低血糖：急性發(fā)作時立即靜脈注射25%葡萄糖，維持血糖于2.22～6.66mmol/L。每2～3小時進(jìn)食高蛋白、低脂肪飲食1次。
（2）防治酸中毒：血乳酸高，應(yīng)服碳酸氫鈉。
（3）防治感染。
（4）別嘌醇（別嘌呤醇）：治療高尿酸血癥。
2、Ⅱ型：目前尚無有效療法。
3、Ⅲ型：進(jìn)食宜少量多餐，高蛋白飲食限制脂肪和總熱量防治低血糖。
4、Ⅴ型：①避免疲勞和劇烈運(yùn)動；②運(yùn)動前預(yù)備葡萄糖或果糖或給予異丙腎上腺素。
5、Ⅵ型：宜高蛋白飲食，少量多餐防治低血糖。
四、粘多糖病
（一）發(fā)病特點：因蛋白聚糖降解酶先天性缺陷所引起的蛋白聚糖分解代謝障礙。其特征是過多的寡聚糖堆積與排泄。粘多糖病I(H)型患者面容丑陋，形似中國古建筑屋檐下天溝（承霤）上的怪物，故也有承霤病之稱。患者中男性多于女性，多見于近親結(jié)婚者的后代，多有家族史。無特效治療，只有對癥和支持療法。因酶缺陷的類型不同，預(yù)后不一。一般情況下，患兒多于出生1年后發(fā)病，10歲左右死亡，但有的病人可存活到50多歲。
（二）臨床表現(xiàn)：出生時臨床表現(xiàn)還不明顯。在嬰兒期和兒童期，身材矮小，骨骼發(fā)育不良，多毛癥，發(fā)育異常逐步顯現(xiàn)。特征性的面容：粗糙的皮膚，厚嘴唇，張開的嘴，扁平的鼻子，可進(jìn)一步提示診斷。智能遲緩在生后幾年內(nèi)逐步變得明顯。家族史對診斷也有幫助。病變多以骨骼的病變?yōu)橹鳎�可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及肝、脾、關(guān)節(jié)、肌腱、皮膚等。
（三）診斷要點：通過對培養(yǎng)的羊水細(xì)胞和絨毛膜活檢標(biāo)本的酶活性的測定可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷。出生后尿的篩查試驗常有假陽性和假陰性的結(jié)果，因此應(yīng)仔細(xì)判斷。即使是受到嚴(yán)重影響的患者，嬰兒早期的測試也可能是陰性。測定白細(xì)胞，培養(yǎng)的纖維原細(xì)胞，或者某些類型的血清中特異酶的活性可以確定診斷。骨的放射學(xué)改變是典型的多發(fā)性的骨發(fā)育不良，各型的嚴(yán)重程度有明顯的差異，而且這些表現(xiàn)的特異性足以進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷。然而，這些放射學(xué)特征在整個兒童期變化相當(dāng)大，必須仔細(xì)的加以判斷。
（四）治療方案：沒有有效的治療。嘗試通過輸血漿替代缺失的酶或皮膚移植僅僅取得有限的暫時的成功。骨髓移植在某些病例中產(chǎn)生了一種生物化學(xué)的緩解，但智能仍然受影響而且發(fā)病率和死亡率仍相當(dāng)高。
第二節(jié) 遺傳性代謝病