第八節(jié)　妊娠合并免疫性疾病

一、妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡

（一）發(fā)病特點(diǎn)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種好發(fā)于青年女性，累及多臟器的自身免疫性結(jié)締組織病，可累及皮膚、關(guān)節(jié)、腎、肺、神經(jīng)系統(tǒng)的漿膜、肝臟及其他臟器。國(guó)外報(bào)道孕婦發(fā)生率1/5000。SLE合并妊娠后，約有1/3的患者病情加重，并能引起反復(fù)流產(chǎn)、死胎、胎兒生長(zhǎng)受限、圍生兒患病率及死亡率均較高。

（二）臨床表現(xiàn)：SLE侵犯多系統(tǒng)器官和組織，皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、肝臟、血液及神經(jīng)系統(tǒng)均可受累，各器官的病變可同時(shí)發(fā)生或先后發(fā)生，所表現(xiàn)的主訴及癥狀各不相同。主要有發(fā)熱、面部紅斑、對(duì)稱性關(guān)節(jié)痛、水腫、腎損害、心包炎、肝損害、消化道癥狀、精神神經(jīng)癥狀等，產(chǎn)科臨床表現(xiàn)有反復(fù)流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息等。

（三）診斷要點(diǎn)：

1、按照1985年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二次風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議上修改與制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：日光過敏；口腔潰瘍；非侵蝕性關(guān)節(jié)炎；漿膜炎（胸膜炎、心包炎）；腎病變（24h尿蛋白>0.5g，單次尿蛋白＋＋＋，尿鏡檢有細(xì)胞管型）；神經(jīng)異常（抽搐或精神心理障礙）；血液異常（溶血性貧血、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、血小板減少）；免疫學(xué)檢查異常（紅斑狼瘡細(xì)胞陽性，抗DNA抗體陽性，抗Sm抗體陽性，梅毒血清反應(yīng)假陽性）；抗核抗體（ANA）陽性。

2、妊娠期及產(chǎn)褥期須反復(fù)行血常規(guī)及肝腎功能檢查以判斷病變活動(dòng)情況：

（1）血沉試驗(yàn)為臨床廣泛應(yīng)用，但是即使血沉加速，在妊娠期也無助于診斷。

（2）出現(xiàn)溶血時(shí)，則Coomb試驗(yàn)陽性、貧血、網(wǎng)織細(xì)胞增多及出現(xiàn)不結(jié)合高膽紅素血癥，并有血小板減少和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。

（3）如血清轉(zhuǎn)氨酶活性增高，提示肝臟累及，同時(shí)血清膽紅素濃度增加，以結(jié)合膽紅素為主。

（4）持續(xù)蛋白尿并日益增高，還有其他腎病綜合征表現(xiàn)或血清肌酐濃度異常時(shí)，提示病情加劇。

3、按SLE病情分期從妊娠開始將病情活動(dòng)情況分為四期：

（1）緩解期：指患者已經(jīng)停服皮質(zhì)激素1年以上，無SIE臨床活動(dòng)表現(xiàn)。

（2）控制期：指在應(yīng)用少量激素情況下，無SLE的臨床活動(dòng)表現(xiàn)。

（3）活動(dòng)期：指患者有發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎或臟器損害等，其中幾項(xiàng)SLE活動(dòng)的臨床表現(xiàn)。

（4）妊娠初次發(fā)病：指妊娠時(shí)出現(xiàn)SLE初次臨床癥狀、體征者。

（四）治療方案：

1、免疫抑制劑治療：

（1）皮質(zhì)類固醇激素 妊娠期及產(chǎn)后常規(guī)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素治療。如激素治療不夠滿意時(shí)可加用雷公藤。嚴(yán)重惡化者，大劑量甲潑尼龍靜滴，以快速控制病情。病情穩(wěn)定1～2周后逐漸減量，每天減量為總劑量的1/10，減至口服潑尼松（強(qiáng)的松）維持量。為防止分娩期或產(chǎn)后惡化，在臨產(chǎn)及產(chǎn)褥早期應(yīng)適當(dāng)增加劑量。

（2）硫唑嘌呤 近年已較多用于重癥病人，且常與潑尼松（強(qiáng)的松）聯(lián)用，可增加療效。

已發(fā)現(xiàn)IUGR發(fā)生率高，新生兒有暫時(shí)性淋巴細(xì)胞減少，免疫球蛋白合成明顯減低，胸片見胸腺縮小為保安全應(yīng)慎用或不用。

2、抗凝治療：

（1）阿司匹林 口服阿司匹林，能降低血小板聚集，預(yù)防絨毛微血管血栓形成。但大劑量可增加分娩期失血量，引起胎兒、新生兒凝血障礙及動(dòng)脈導(dǎo)管早閉導(dǎo)致圍生兒死亡率增高。

（2）肝素 有建議對(duì)有死胎史者可應(yīng)用低分子緩釋肝素鈉注射液，長(zhǎng)期使用無須監(jiān)測(cè)部分凝血活酶時(shí)間（FTT）等血凝參數(shù)，也無須反復(fù)調(diào)整藥物劑量。具有溶栓、改善胎盤循環(huán)作用，爭(zhēng)取胎兒存活，改進(jìn)圍生兒預(yù)后。

3、產(chǎn)科處理：

（1）孕期監(jiān)護(hù) 按高危妊娠處理，校正孕周，常規(guī)胎兒監(jiān)護(hù)，包括胎動(dòng)、胎心監(jiān)護(hù)。妊娠晚期則行胎兒生物物理學(xué)評(píng)分。

（2）分娩時(shí)處理 要行干預(yù)性早產(chǎn)時(shí)，須先行羊膜腔穿刺，抽羊水測(cè)L/S比值，同時(shí)將地塞米松10mg注入羊膜腔，促胎兒肺成熟。L/S≥2，可及時(shí)終止妊娠。單純SLE并非剖宮產(chǎn)指征，宜按照病情個(gè)別考慮，應(yīng)用低位產(chǎn)鉗以縮短第二產(chǎn)程或做選擇性剖宮產(chǎn)。

（3）免疫抑制劑應(yīng)用 為了避免產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后SLE病情加重，臨產(chǎn)開始潑尼松（強(qiáng)的松）劑量加倍，并加用氫化可的松靜滴，持續(xù)至產(chǎn)后2～3天。產(chǎn)后2～4周起逐漸減少潑尼松用量。嚴(yán)重腎型SLE伴大量蛋白尿，產(chǎn)后加用環(huán)磷酰胺靜滴，每4周1次或加用硫唑嘌呤口服。肝脾大，血小板進(jìn)行性下降者，可長(zhǎng)春新堿靜滴。

（4）母乳喂養(yǎng)問題 因潑尼松可通過乳汁排出，產(chǎn)后不宜哺乳。雌激素可誘發(fā)SLE活動(dòng)，不能用以回乳。

二、妊娠合并抗磷脂抗體綜合征

（一）發(fā)病特點(diǎn)：抗磷脂綜合征（APS）由抗磷脂抗體（APA）引起，是一種以反復(fù)動(dòng)脈或者靜脈血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)、血小板減少同時(shí)伴有抗心磷脂或者狼瘡抗凝物實(shí)驗(yàn)持續(xù)陽性為主要表現(xiàn)的綜合征。妊娠期部分患者還出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑、心瓣膜贅生物、小腿潰瘍、偏頭痛、橫貫性脊髓病、舞蹈癥及溶血性貧血等表現(xiàn)。該疾患可繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或者其它自身免疫病，但也可單獨(dú)出現(xiàn)（原發(fā)抗磷脂綜合征）。

（二）臨床表現(xiàn)：主要臨床表現(xiàn)為血栓形成，習(xí)慣性流產(chǎn)血小板減少和精神神經(jīng)癥狀。血栓可發(fā)生在動(dòng)靜脈，以深部靜脈血栓最常見。蛻膜螺旋小動(dòng)脈血栓形成，造成胎盤缺血，在孕早期胚胎停止發(fā)育死亡，妊娠中期常表現(xiàn)為胎兒生長(zhǎng)受限、胎死宮內(nèi)等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血栓形成或APA直接與腦內(nèi)磷脂發(fā)生交叉反應(yīng)，可出現(xiàn)腦血栓、腦出血、精神行為異常和癲癇等癥狀。

（三）診斷要點(diǎn)：目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)為：臨床標(biāo)準(zhǔn)兩項(xiàng)，血管內(nèi)血栓形成和產(chǎn)科不良結(jié)局中具有任何一項(xiàng)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)到狼瘡抗凝物質(zhì)及中到強(qiáng)滴度的抗心脂抗體IgG或IgM。

（四）治療方案：治療原則是早期預(yù)防血栓形成，孕期監(jiān)測(cè)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育和宮內(nèi)狀態(tài)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)先兆子癇和血栓疾病的癥狀和體征。本病的主要治療藥物有阿司匹林，肝素和腎上腺皮質(zhì)激素等。

1、阿司匹林：能抑制血小板聚集，降低前列腺素合成酶的活性，從而有抗血栓形成和緩解血管痙攣的作用。妊娠12周后持續(xù)應(yīng)用小劑量阿司匹林50mg～75mg/d,直至妊娠35周以前停藥。注意：12周以前有引起胎兒先心病的危險(xiǎn)。本藥能通過胎盤，分娩前用藥有致新生兒出血的危險(xiǎn)。目前國(guó)際上較為提倡的治療方案為：肝素或低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療，肝素（低分子肝素用藥劑量為：5000U/d）用藥劑量為：10000～15000U/d，每12小時(shí)一次，分開兩次給。用藥期間監(jiān)測(cè)凝血功能使APTT值保持為正常人均值的1.5倍。阿司匹林用量為50mg～75mg/d。

2、肝素：主要用于有血栓栓塞性疾病病史者或單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林效果不佳者，每次7000～10000U,持續(xù)靜滴或每12小時(shí)皮下注射，具有抗栓和改善循環(huán)的作用。注意：長(zhǎng)期使用肝素可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、血小板減少、誘發(fā)出血等不良反應(yīng)。

3、腎上腺皮質(zhì)激素：可單獨(dú)應(yīng)用或在上述治療效果欠佳時(shí)聯(lián)合應(yīng)用。能抑制抗體產(chǎn)生和抗原抗體反應(yīng)，減少血小板破壞。一般使用小劑量5mg/d，可以和阿司匹林聯(lián)合用藥，阿司匹林用量為25mg/d。多用于嚴(yán)重血小板減少和溶血性貧血的患者。

4、丙種球蛋白：能減少被致敏的血小板在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的破壞，故血小板減少的患者可在應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素效果不佳時(shí)應(yīng)用，劑量400～1000mg/d/kg，也可與阿司匹林或肝素聯(lián)合治療。

5、產(chǎn)科處理：

（1）產(chǎn)前有產(chǎn)科和內(nèi)科醫(yī)師聯(lián)合管理；

（2）開始預(yù)防性抗凝治療（通常用小劑量阿司匹林及皮下注射低分子量肝素），適當(dāng)采取措施預(yù)防骨質(zhì)疏松和血小板減少（最初2～3周監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)）；

（3）監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)和孕婦健康狀態(tài)；

（4）孕30～32周開始產(chǎn)前監(jiān)管；

（5）近預(yù)產(chǎn)期分娩，避免過期；

（6）分娩期注意調(diào)整抗凝治療的劑量，使血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)降到最低。