注射用鹽酸美法侖
發(fā)布時間：2024/4/11 16:43:57 瀏覽次數(shù)：546
- 基本信息
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通用名稱： 注射用鹽酸美法侖
批準文號： 國藥準字h20253620 【驗證真?zhèn)?/a>】
產(chǎn)品分類： 西藥 抗腫瘤藥 (處方藥)
生產(chǎn)企業(yè)： 四川匯宇制藥股份有限公司
招商區(qū)域： 全國
招商企業(yè)： 四川匯宇制藥股份有限公司
溫馨提醒：請認真閱讀藥品說明書的注意事項，禁忌等內(nèi)容，按照說明書或在醫(yī)師指導(dǎo)下購買和使用，將藥品置于兒童無法拿到的位置。
| 通用名稱 |
注射用鹽酸美法侖 |
| 品牌名稱 |
匯芙安 |
| 適應(yīng)癥 |
用于多發(fā)性骨髓瘤患者造血干細胞移植前的高劑量預(yù)處理治療；
用于不適合口服劑型治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的姑息治療。 |
| 作用機理 |
用于多發(fā)性骨髓瘤患者造血干細胞移植前的高劑量預(yù)處理治療；
用于不適合口服劑型治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的姑息治療。 |
| 用法用量 |
（詳見說明書） |
| 性狀劑型 |
粉針劑 |
| 產(chǎn)品規(guī)格 |
50mg（按C13H18Cl2N2O2計） |
| 有效期 |
24個月 |
| 零售價格 |
電話商議 |
| 供貨價格 |
電話商議 |
| 銷售渠道 |
國營醫(yī)院，民營醫(yī)院， |
| 適用科室 |
腫瘤科用藥，血液科用藥 |
| 產(chǎn)品賣點 |
腸癌優(yōu)選**覆蓋/醫(yī)保藥品國家乙類/中歐共線歐盟標準 |
| 銷售包裝 |
中硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，1瓶/盒 |
【藥品名稱】
通用名稱：鹽酸伊立替康注射液
英文名稱：CAMPTO(IrinotecanHydrochlorideInjection)
商品名稱：開普拓
【成份】本品主要成份及其化學(xué)名稱為：鹽酸伊立替康輔料名稱：山梨醇，乳酸和注射用水，溶液的pH值用氫氧化鈉調(diào)至3.5。
【性狀】本品為淡黃色澄明液體。
【適應(yīng)癥】
本品適用于晚期大腸癌患者的治療：與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者；作為單一用藥，治療經(jīng)含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。
【功能主治】本品適用于晚期大腸癌患者的治療：與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者；作為單一用藥，治療經(jīng)含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。
【規(guī)格】本品2ml:40mg，含40mg鹽酸伊立替康三水合物靜脈滴注濃縮液本品5ml：0.1g，含0.1g鹽酸伊立替康三水合物靜脈滴注濃縮液本品15ml:0.3g，含0.3g鹽酸伊立替康三水合物靜脈滴注濃縮液
【包裝】單劑棕色聚丙烯瓶裝本品采用瓶安幅Cytosafe包裝。瓶安幅指藥物的即用劑型采用特制聚丙烯藥瓶包裝，以提高運輸和使用安全性。規(guī)格：2ml:40mg1瓶/盒；5ml:0.1g1瓶/盒；15m1:0.3g1瓶/盒
【用法用量】
推薦預(yù)防性給予患者止吐藥。當患者出現(xiàn)膽堿能綜合癥時要考慮預(yù)防性或治療性地給予阿托品治療(參見注意事項)。聯(lián)合用藥劑量方案鹽酸伊立替康與5-FU(5-氟尿嘧啶)和LV(亞葉酸鈣)聯(lián)用兩周用藥方案鹽酸伊立替康180mg/m2靜脈滴注30～90分鐘，第1天；LV400mg/m2應(yīng)該在鹽酸伊立替康輸注后立即給予，滴注時間相同，之后再立即給予5-FU，第1天和第2天；5-FU400mg/m2靜脈推注，然后600mg/m2持續(xù)靜脈輸注22小時，第1天和第2天。每2周重復(fù)。鹽酸伊立替康180mg/m2靜脈滴注30～90分鐘，第1天；LV400mg/m2應(yīng)該在鹽酸伊立替康輸注后立即給予，滴注時間相同，第1天；5-FU400mg/m2靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2天持續(xù)靜脈輸注(總量2400mg/m2，輸注46～48小時)。每2周重復(fù)。劑量調(diào)整每次治療之前都要仔細地監(jiān)測和評估患者出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，特別是在治療的第一周期。鹽酸伊立替康和5-FU的劑量應(yīng)該根據(jù)患者個體對治療的耐受情況而進行調(diào)整。表1為聯(lián)合用藥時推薦的劑量調(diào)整方案。所有的劑量調(diào)整都應(yīng)該以先前出現(xiàn)的最嚴重的毒性反應(yīng)為依據(jù)�；颊咧挥性诓皇褂弥篂a藥的情況下至少24小時內(nèi)不再腹瀉(恢復(fù)到治療前的腸功能狀態(tài))才能開始下一療程的治療。當毒性作用恢復(fù)至NCI1級或更低，粒細胞計數(shù)恢復(fù)至≥>1.5×109/L，血小板計數(shù)恢復(fù)至100x109/L以及治療相關(guān)腹瀉完全解決之后才能開始下一個新的治療周期。治療應(yīng)被延遲1-2周以幫助相關(guān)的毒性反應(yīng)的恢復(fù)。如果延遲2周后患者仍不能恢復(fù)，應(yīng)該考慮停止化療。如果未發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)，那么只要患者能繼續(xù)有臨床獲益，則應(yīng)繼續(xù)以后的鹽酸伊立替康/5-FU/LV方案治療。單藥治療劑量方案本品應(yīng)該靜脈給藥，滴注時間大于90分鐘(參見輸注液的準備)，如表2所推薦的每周或每3周一次給藥方案患者有以下任一情況者，可考慮鹽酸伊立替康的起始劑量減少1個劑量等級：年齡大于65歲、曾接受盆腔/腹部放療、體力狀態(tài)2分或膽紅素水平中度升高(17-34μmol/L)。有肝功能損害的患者(單藥治療)肝功能異常的患者，推薦以下起始劑量：有腎功能損害的患者(單藥治療)目前沒有對腎功能損害患者進行臨床研究。因此要特別注意監(jiān)測腎功能損害患者。不推薦透析患者使用本藥物。老年用藥在一些研究中每周輸注鹽酸伊立替康，其在≥65歲的患者體內(nèi)的終末半衰期是6.0小時，而在＜65歲的患者體內(nèi)為5.5小時。在≥65歲的患者中SN-38的劑量-標準化AUC0-24比＜65歲的患者高11%。沒有關(guān)于老年患者每三周一次給藥方案的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)�；谶@個給藥方案的臨床藥物毒性經(jīng)驗，建議在≥65歲的患者中使用較低的初始劑量（參考用法用量）。兒童用藥兒童使用本品的安全性或有效性尚不確定。劑量調(diào)整要密切監(jiān)測患者的毒性反應(yīng)，應(yīng)該根據(jù)患者個體對治療的耐受情況來調(diào)整鹽酸伊立替康的劑量。基于表2和3的推薦劑量，可根據(jù)表4中所建議的調(diào)整方案對本品后續(xù)療程的劑量進行調(diào)整。所有的劑量調(diào)整都應(yīng)該基于先前出現(xiàn)的最嚴重毒性反應(yīng)基礎(chǔ)之上。只有當毒性反應(yīng)恢復(fù)到NCI1級或更低，粒細胞計數(shù)恢復(fù)至≥1.5×109/L，血小板計數(shù)恢復(fù)至100×109/L以及治療相關(guān)腹瀉完全解決之后才能開始新的一輪治療。治療應(yīng)被延遲1-2周以幫助相關(guān)的毒性反應(yīng)的恢復(fù)。如果延遲2周后患者仍不能恢復(fù)，應(yīng)該考慮停止化療。如果未發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng)，那么只要患者能繼續(xù)有臨床獲益，則應(yīng)繼續(xù)以后的鹽酸伊立替康/5-FU/LV方案治療。制備和用藥注意事項如同其它有潛在毒性的抗腫瘤藥物，在制備本品輸注液時要小心操作。推薦使用手套。如果鹽酸伊立替康溶液接觸到皮膚，應(yīng)立即用肥皂和清水徹底沖洗皮膚。如果本品接觸到粘膜，則用清水徹底沖洗。制備輸注液與其他注射用藥一樣，本品溶液的配制必須嚴格遵循無菌原則。鹽酸伊立替康注射液只能一次性使用，任何未使用的部分必須丟棄。鹽酸伊立替康注射液在輸注之前必須用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋至終濃度為0.12至2.8mg/ml的輸注液。其它藥物不能加入輸注液中。在輸注之前檢查輸注液中是否有可見的顆粒物質(zhì)和變色。在5℃或30℃/相對濕度和避光條件下，鹽酸伊立替康注射液稀釋于輸注液(0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖溶液)并貯藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中，其化學(xué)和物理穩(wěn)定性可保持28天。如在光照條件下其化學(xué)和物理穩(wěn)定性可保持3天。然而為了減少微生物感染的風(fēng)險，推薦在使用之前才準備輸注液，而且輸注液準備好后應(yīng)盡快使用。如果未立即使用，輸注液在2-8℃條件下貯藏時間不應(yīng)超過24小時，或在室溫條件下(25℃)貯藏時間不超過6小時。不要冰凍鹽酸伊立替康或其溶液混合物，因為這可能導(dǎo)致藥物沉淀形成。
【不良反應(yīng)】
聯(lián)合治療在兩項Ⅲ期研究中，共有995名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV、單用5-FU/LV、或鹽酸伊立替康單藥治療。在這些研究中，370例患者接受了鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯(lián)合治療，362例接受了單用5-FU/LV治療，223例接受了鹽酸伊立替康單藥治療。59名患者(6.1%)在最后一次治療后30天內(nèi)死亡：其中27例(7.3%)患者接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯(lián)合治療，19例(5.3%)接受單用5-FU/LV治療，13例(5.8%)接受鹽酸伊立替康單藥治療。鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯(lián)合治療的患者中有3例(0.7%)死亡(3例死于中性粒細胞減少性發(fā)熱/膿毒血癥)，接受5-FU/LV治療的患者中3例(0.7%)死亡(1例死于中性粒細胞減少性發(fā)熱/膿毒血癥，1例死于血小板減少時發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，1例死因不明)，接受鹽酸伊立替康單藥治療的患者中有2例(0.9%)死亡(2例死于中性粒細胞減少性發(fā)熱)與治療有潛在的關(guān)聯(lián)。18例(4.9%)接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯(lián)合治療的患者，18例(5.0%)接受5-FU/LV治療的患者和15例(6.7%)接受鹽酸伊立替康單藥治療的患者在治療后60天內(nèi)死亡。26例(7.0%)接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯(lián)合治療的患者，15例(4.1%)接受單用5-FU/LV治療的患者和26例(11.7%)接受鹽酸伊立替康單藥治療的患者因不良事件而停藥。表5列舉了2項評估聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究中報道的3級和4級臨床相關(guān)不良事件患者接受鹽酸伊立替康治療后臨床最顯著的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、中性粒細胞減少和脫發(fā)(頭發(fā)完全脫落=2級)。接受5-FU/LV治療的患者，臨床最顯著的不良事件是腹瀉、中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發(fā)熱和粘膜炎。在臨床研究1中，4級中性粒細胞減少、中性粒細胞減少性發(fā)熱(定義為≥2級發(fā)熱和4級中性粒細胞減少)、粘膜炎的發(fā)生率在鹽酸伊立替康/5-FU/LV組要低于5-FU/LV組。單藥治療本品單藥治療的一些不良反應(yīng)的資料來源于以下幾個臨床研究，共有304例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組的研究每周一次給藥方案的Ⅱ期研究，有316例患者參與的研究每三周一次給藥方案的研究以及共有1100名不同種類腫瘤患者參加的在日本進行的臨床研究。三個研究中觀察到的毒性反應(yīng)的類型相似。有4.3%的接受每周給藥方案的患者和8%的接受每三周一次給藥方案的患者因為不良事件而中止鹽酸伊立替康治療。304例接受每周給藥方案患者中有17例在接受本品后30天內(nèi)死亡，其中5例(1.6%)可能與藥物有關(guān)。11例接受鹽酸伊立替康每三周一次給藥方案的患者在治療后30內(nèi)死亡，其中3例(1%)可能與鹽酸伊立替康有關(guān)。與治療相關(guān)死亡的主要原因是中性粒細胞減少性感染、4級腹瀉和乏力。單藥二線治療研究中報道最常見的不良事件如表6所列。表格后為不良事件的附加信息，按身體系統(tǒng)分類來編排。胃腸道：腹瀉和惡心、嘔吐是接受鹽酸伊立替康治療后常見的不良事件，且可能是嚴重的。接受單藥125mg/m2每周給藥方案的患者中，發(fā)生任何級別的遲發(fā)性腹瀉，其中位持續(xù)時間是3天，其中3或4級遲發(fā)性腹瀉的中位持續(xù)時間是7天�！�65歲的患者發(fā)生3和4級腹瀉的頻率明顯增高(39.8%比23.4%，p=0.0025)。詳細處理原則見
【禁忌】慢性炎性腸病和/或腸梗阻：膽紅素超過正常值上限的3倍：嚴重骨髓抑制：WHO體力狀態(tài)評分＞2。本品禁用于對該藥物或輔料過敏的患者。在臨床研究中未發(fā)現(xiàn)鹽酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被動皮內(nèi)過敏反應(yīng)實驗中以及豚鼠的主動性全身過敏反應(yīng)實驗中都發(fā)現(xiàn)鹽酸伊立替康有抗原性。在這些實驗中，所有的動物都產(chǎn)生了針對鹽酸伊立替康的抗體，部分豚鼠因為對鹽酸伊立替康過敏而死亡。本品禁用于準備懷孕的婦女(參考藥理毒理，致癌性、致突變性和生育能力損害)。本品禁用于懷孕和哺乳期的婦女(參考孕婦及哺乳期婦女用藥)。
【注意事項】
應(yīng)用：本品須在有使用細胞毒化療藥物經(jīng)驗的腫瘤專科醫(yī)師的監(jiān)督指導(dǎo)下使用。只有在能方便地獲得充足的診斷和治療設(shè)備的情況下，才可能給予并發(fā)癥恰當?shù)奶幚�。藥物外滲：本品是通過靜脈滴注給藥的。需要注意防止外滲，靜滴部位要注意觀察是否有炎癥發(fā)生。一旦發(fā)生外滲，用無菌水沖洗并推薦給予冰敷。MayoClinic方案：除非是設(shè)計完善的臨床研究，本品不能與“MayoClinic”方案中的5-FU/LV給藥方法(連續(xù)給藥4-5天，每4周一次，參見表9)聯(lián)用是因為報告顯示毒性有所增加，包括中毒性死亡。應(yīng)根據(jù)“用法用量”部分的推薦使用鹽酸伊立替康。免疫抑制劑效應(yīng)/感染易感性增加：由于使用化療藥物包括鹽酸伊立替康而導(dǎo)致免疫功能低下的患者接種活疫苗或減毒活疫苗，可能導(dǎo)致嚴重或致命的感染。使用鹽酸伊立替康的患者應(yīng)當避免接種活疫苗。可以接種死疫苗或滅活疫苗，但是可能會減弱疫苗的療效。心血管系統(tǒng)：使用本品的患者血栓事件罕有發(fā)生。具體發(fā)生的原因仍然不明(參見心血管系統(tǒng)不良反應(yīng))。腹瀉和處理方法本品可以引起早發(fā)性和遲發(fā)性腹瀉，它們由不同的機制產(chǎn)生。兩種腹瀉都可能是嚴重的。早發(fā)性腹瀉(在靜滴鹽酸伊立替康時或結(jié)束后的短時間內(nèi)發(fā)生)是因為膽堿能作用所致。它通常是暫時性的，很少為嚴重性的。它有可能同時伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔縮小、流淚、出汗、潮紅、心動過緩和可引起腹部絞痛的腸蠕動亢進癥狀。對使用鹽酸伊立替康時或結(jié)束后短時間內(nèi)出現(xiàn)膽堿能綜合癥的患者靜脈內(nèi)或皮下注射0.25至1mg(總劑量≤1mg/d)的阿托品(除非有使用禁忌癥)。在下次使用本品時，應(yīng)預(yù)防性使用硫酸阿托品。年齡≥65歲的患者中，發(fā)生早發(fā)性腹瀉的可能性較大，應(yīng)該多加監(jiān)測。遲發(fā)性腹瀉(通常在使用本品24小時后發(fā)生，出現(xiàn)第一次稀便的中位時間為滴注后第5天)持續(xù)時間可能較長，可能導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂或感染，甚至為致命性的。一旦發(fā)生遲發(fā)性腹瀉需要及時給予易蒙停治療。應(yīng)指導(dǎo)患者備有易蒙停，一旦出現(xiàn)糞便不成形或解稀便或排便頻率比以往增多時就要開始易蒙停治療。臨床研究中的易蒙停給藥方案為，首劑4mg，然后每2小時給予2mg直至患者腹瀉停止后12小時。在晚上，患者可以每4小時服用易蒙停4mg。不推薦連續(xù)使用以上劑量易蒙停48小時以上，因為有出現(xiàn)麻痹性腸梗阻的風(fēng)險，也不推薦使用時間少于12小時。不推薦易蒙停預(yù)防性給藥。腹瀉患者須密切監(jiān)護，如果出現(xiàn)脫水要補充水和電解質(zhì)，如果出現(xiàn)腸梗阻、發(fā)熱或嚴重的中性粒細胞減少需給予抗生素治療。首次治療以后，應(yīng)推遲后續(xù)的化療，直到患者在不使用止瀉藥的情況下至少24小時不再腹瀉(恢復(fù)到治療前的腸功能狀態(tài))。如果出現(xiàn)NCI2、3或4級腹瀉，需要降低本周期中后續(xù)的鹽酸伊立替康給藥劑量(參見用法用量)。在下列情況中，除了抗生素治療以外，尚推薦住院治療腹瀉：伴發(fā)熱的腹瀉、嚴重腹瀉(需要靜脈補液)、伴有與遲發(fā)性腹瀉相關(guān)的嘔吐以及在接受首劑高劑量易蒙停治療后腹瀉持續(xù)時間超過48小時；另外個別情況下，治療不良反應(yīng)時患者有不遵醫(yī)囑的可能(一旦出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉需要立即并長時間接受止瀉治療并大量補液)。血液系統(tǒng)疾病鹽酸伊立替康通常會引起中性粒細胞下降、白細胞減少和貧血。上述癥狀都可能很嚴重，因此鹽酸伊立替康不能用于有嚴重骨髓抑制的患者(參見血液系統(tǒng)不良反應(yīng))。嚴重的血小板減少并不常見。中性粒細胞減少有報道患者使用鹽酸伊立替康后死于由嚴重的中性粒細胞減少而導(dǎo)致的膿毒血癥。出現(xiàn)中性粒細胞減少的并發(fā)癥時應(yīng)及時給予抗生素治療。如果出現(xiàn)中性粒細胞減少性發(fā)熱或中性粒細胞絕對計數(shù)低于1.5×109/L時，應(yīng)暫停鹽酸伊立替康化療。新療程的化療應(yīng)該在粒細胞計數(shù)恢復(fù)到>1.5×109/L后再開始。在患者恢復(fù)之后，后續(xù)的鹽酸伊立替康治療劑量應(yīng)該根據(jù)患者中性粒細胞減少的情況而降低(參見用法用量)。并不需要常規(guī)給予集落刺激因子(CSF)治療，但是醫(yī)師可以考慮給予中性白細胞減少患者使用CSF。結(jié)腸炎/腸梗阻曾有結(jié)腸炎病例的報道。在一些病例中，結(jié)腸炎同時并發(fā)潰瘍、出血、腸梗阻和感染。也曾報道先前無結(jié)腸炎的腸梗阻病例。發(fā)生腸梗阻的患者應(yīng)該及時接受抗生素治療。慢性炎性腸病和/或腸梗阻在腸梗阻癥狀消除前，患者不能接受鹽酸伊立替康治療。具有UGTIA1酶活性減低的患者尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTIAl)由UGTIA1基因編碼，介導(dǎo)了活性代謝產(chǎn)物SN-38的結(jié)合反應(yīng)(參見藥代動力學(xué)：代謝和排泄)。UGTIA1基因的高度多態(tài)性，造成不同個體間代謝活性的差異。其中一種多態(tài)性發(fā)生在UGTIA1的啟動子區(qū)，即UGTIAl28等位基因變異型。這種變異型和先天性UGTIA1表達缺乏的疾病(如Crigler-Najjar綜合征和Gilbert綜合征)與UGTIA1酶活性的降低及SN-38全身暴露量的增加有關(guān)。與具有1或2條野生型等位基因的患者相比，具有UGTIAl28等位基因純合子(又被稱為UGTIA17/7基因型)的患者觀察到較高的血漿SN-38濃度。Crigler-Najjar綜合征(Ⅰ型及Ⅱ型)或具有UGTIAl*28純合子的患者(Gilbert綜合征)在使用中、高劑量的伊立替康(＞150mg/m2)后，發(fā)生3～4級血液毒性的風(fēng)險增大。但是UGTIA1基因型和伊立替康相關(guān)腹瀉之間的關(guān)系還沒有完全明確。UGTIAl*28純合子的患者，初始給藥時，應(yīng)給予常規(guī)劑量的伊立替康，并監(jiān)測血液毒性。既往治療時發(fā)生過血液毒性的患者應(yīng)該考慮降低伊立替康的初始劑量。但在此類患者中，初始劑量具體降低多少并未明確，后續(xù)劑量的調(diào)整應(yīng)當基于患者對治療的耐受情況。在下述情況時慎用有特殊風(fēng)險的患者：體力狀態(tài)差的、年老的和曾接受過盆腔/腹部放療的患者接受本品治療的時候，醫(yī)師要特別注意監(jiān)測(參見不良反應(yīng))。體力狀態(tài)差的患者發(fā)生鹽酸伊立替康相關(guān)不良事件的風(fēng)險會增加。臨床研究中比較接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV或5-FU/LV的患者，發(fā)現(xiàn)住院率、中性粒細胞減少性發(fā)熱、血栓栓塞、第一療程化療中斷率和早期死亡的發(fā)生率在體力狀態(tài)評分為2分的患者高于0或1分的患者。體力狀態(tài)評分為3或4分的患者不能接受本品治療。腎功能損害：目前沒有對腎功能不全患者進行臨床研究(參見藥理學(xué)、藥代動力學(xué)和特殊人群藥代動力學(xué))。因此要特別注意監(jiān)測腎功能不全患者。不推薦透析患者使用本藥物。放療：曾接受盆腔/腹部放療的患者在接受鹽酸伊立替康治療后，發(fā)生嚴重骨髓抑制的風(fēng)險增加。關(guān)于放療與本品同時進行的方案沒有充分的研究，不推薦這種治療方案。肝功能不全：高膽紅素血癥的患者，鹽酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的風(fēng)險增加(參見藥理學(xué)、藥代動力學(xué)和特殊人群藥代動力學(xué))。血清總膽紅素大于正常值上限3倍的患者，鹽酸伊立替康作為單藥每3周一次給藥方案尚未確定。在單藥每周給藥方案的臨床研究中，血清總膽紅素中度增高(17-34μmol/L)的患者在治療第一周期中發(fā)生3或4級中性粒細胞減少的可能性高于血清總膽紅素小于17μmol/L的患者(50%比18%;p＜0.001)(參見藥理學(xué)、藥代動力學(xué)和特殊人群藥代動力學(xué)和劑量與用法)。膽紅素糖脂化過程異常的患者，如有Gilbert綜合癥的患者，在接受本品治療后發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險較高。膽堿磁效應(yīng)：鹽酸伊立替康具有膽堿能效應(yīng)，有哮喘或心血管疾病的患者在使用時要謹慎。有機械性腸梗阻或尿路梗阻的患者使用時也要謹慎。呼吸系統(tǒng)：表現(xiàn)為肺內(nèi)浸潤的間質(zhì)性肺部疾病在鹽酸伊立替康治療中很少見。間質(zhì)性肺部疾病可能是致命的。先前存在的肺部疾病、使用有肺毒性的藥物、放療和使用集落刺激因子都可能是發(fā)生間質(zhì)性肺部疾病的風(fēng)險因子。有以上風(fēng)險因子的患者在使用鹽酸伊立替康之前和治療期間都要密切觀察呼吸系統(tǒng)癥狀。給藥前籃測：推薦在每次使用本品前要密切監(jiān)測白細胞計數(shù)及分類，血紅蛋白和血小板計數(shù)。在每次用藥前、每月或有臨床指征時監(jiān)測肝功能。惡心和嘔吐：鹽酸伊立替康可以引起嘔吐。推薦患者用藥前先給予止吐劑。在每周給藥方案的臨床研究中，大部分患者接受地塞米松10mg聯(lián)合另一種止吐劑如5-HT3阻滯劑(例如恩丹司瓊或格拉司瓊)的治療。應(yīng)該在化療的當天，輸注本品前至少30分鐘給予止吐藥。根據(jù)隨后的需要，醫(yī)師也可以考慮給予患者止吐藥(例如丙氯拉嗪)。如果患者嘔吐伴有遲發(fā)性腹瀉則需要盡快住院治療�；颊唔氈簯�(yīng)該告知患者使用本品后的毒副作用，尤其是胃腸道并發(fā)癥例如腹瀉、惡心、嘔吐、腹部痙攣和感染。告知患者一旦在使用本品后出現(xiàn)下述任一情況，必須向醫(yī)師咨詢：第一次腹瀉；24小時內(nèi)無法控制腹瀉；嘔吐；發(fā)熱或有感染的征象；脫水癥狀如身體衰弱、輕度的頭暈或頭昏；便昏黑便；因為惡心或嘔吐而不能攝入液體。告知患者有脫發(fā)的可能。禁止使用瀉藥(參見藥物相互作用)，如需使用任何瀉藥應(yīng)聯(lián)系自己的醫(yī)師。其它因為本品含有山梨糖醇，所以不適用于患有遺傳性果糖不能耐受的患者。實驗室檢查的影響目前尚不知鹽酸伊立替康和實驗室檢查之間有相互作用。對駕駛和機械操作的影響鹽酸伊立替康對于駕駛和機械操作的影響尚未被評估。然而，應(yīng)該告知患者在使用鹽酸伊立替康后24小時內(nèi)有可能出現(xiàn)頭暈或視覺障礙，并建議如果出現(xiàn)這些癥狀不要進行駕駛或機械操作活動。[孕婦及哺乳期婦女用藥]懷孕期用藥當懷孕婦女使用本品后可能引起胎兒的損害。在器官發(fā)育階段，以6mg/kg/天的劑量靜脈滴注鹽酸伊立替康至鼠的體內(nèi)(其AUC相當于患者每周輸注125mg/m2后的0.2倍)和兔子體內(nèi)(大約是推薦患者每周起始劑量mg/m2的1/2)，顯示有胚胎毒性，以胚泡植入后丟失增多和胎兒存活減少為特征。給鼠鹽酸伊立替康使用劑量大于1.2mg/kg/天(其AUC相當于患者每周輸注125mg/m2后的1/40)以及給兔子劑量為6.0mg/kg/天時，鹽酸伊立替康有致畸形的作用。包括導(dǎo)致不同的外觀、內(nèi)臟和骨骼的異常。目前沒有關(guān)于懷孕婦女使用鹽酸伊立替康的嚴格對照的研究。如果在懷孕期間使用本藥物，或者如果在使用本藥物時懷孕，那么要告知患者本藥物對胎兒潛在的危害。應(yīng)告之育齡婦女在使用本品時避免懷孕。哺乳期用藥給鼠靜脈滴注放射標記的鹽酸伊立替康后5分鐘內(nèi)，乳汁中顯示有放射活性。而且在輸注后的4小時乳汁中濃度是相應(yīng)血漿濃度的65倍。已證明鹽酸伊立替康會損害鼠的學(xué)習(xí)能力而且會引起出生后發(fā)育遲緩。由于很多藥物通過人乳排泄，喂養(yǎng)嬰兒具有發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險，所以推薦在使用本品時中斷人乳喂養(yǎng)。[兒童用藥]兒童使用本品的安全性或有效性尚不確定。 [老年用藥]在一些研究中每周輸注鹽酸伊立替康，其在≥65歲的患者體內(nèi)的終末半衰期是6.0小時，而在＜65歲的患者體內(nèi)為5.5小時。在≥65歲的患者中SN-38的劑量一標準化AUC0-24比＜65歲的患者高11%。沒有關(guān)于老年患者每三周一次給藥方案的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。基于這個給藥方案的臨床藥物毒性經(jīng)驗，建議在≥65歲的患者中使用較低的初始劑量(參考用法用量)。[藥物相互作用][藥物過量]在人體中，單次劑量達到750mg/m2，其不良反應(yīng)與推薦劑量方案報道的相似。有給藥劑量達到推薦治療劑量2倍的報道，這種劑量可能是致命的。報道最嚴重的不良反應(yīng)是嚴重中性粒細胞減少和嚴重腹瀉。目前尚無已知的鹽酸伊立替康過量的解毒劑。應(yīng)支持呼吸和循環(huán)系統(tǒng)功能，為防止腹瀉引起的脫水應(yīng)給予最佳對癥支持治療，并治療所有感染并發(fā)癥。[藥理作用]鹽酸伊立替康是喜樹堿的衍生物，特異性地作用于拓撲異構(gòu)酶Ⅰ。拓撲異構(gòu)酶Ⅰ通過可逆地斷裂DNA單鏈使DNA雙鏈解旋。鹽酸伊立替康和它的活性代謝產(chǎn)物SN-38結(jié)合到拓撲異構(gòu)酶Ⅰ-DNA復(fù)合物上，阻止斷裂的單鏈再連接。目前的研究顯示鹽酸伊立替康的細胞毒性作用是由于DNA雙鏈的破壞，而DNA雙鏈的破壞是由于在DNA合成中復(fù)制酶與由拓撲異構(gòu)酶Ⅰ、DNA、和鹽酸伊立替康或SN-38構(gòu)成的三元復(fù)合物發(fā)生相互作用所致。哺乳動物細胞不能有效地修復(fù)這種雙鏈的破壞。鹽酸伊立替康是親脂性代謝產(chǎn)物SN-38的水溶性前體，SN-38對于從人類或嚙齒類動物腫瘤細胞株中提純出的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的抑制作用是鹽酸伊立替康的1000倍。然而尚不知SN-38對于鹽酸伊立替康活性的確切貢獻。鹽酸伊立替康和SN-38都是以一種活性內(nèi)脂形式和一種非活性的羥基酸陰離子的形式存在的。酸性PH值環(huán)境可以促進內(nèi)脂的形成，反之堿性的PH值環(huán)境促進羥基酸陰離子的形成。鹽酸伊立替康對于種植在小鼠體上的嚙齒類動物和人類不同組織類型的惡性腫瘤細胞都有抗腫瘤的活性。[毒理研究]鹽酸伊立替康是乙酰膽堿酯酶的非競爭性抑制劑，該特性與用藥后出現(xiàn)的膽堿能綜合癥相關(guān))參考不良反應(yīng)。致癌性、致突變性和對生育能力的損害未進行過關(guān)于鹽酸伊立替康長期致癌性的研究。然而，對鼠靜脈滴注劑量為2mg/kg或25mg/kg的鹽酸伊立替康，每周一次連續(xù)13周)其AUC是患者接受輸注劑量125mg/m2后的1.3倍(然后恢復(fù)91周。在這種情況下，藥物劑量與子宮角的子宮內(nèi)膜間質(zhì)息肉和子宮內(nèi)膜肉瘤的發(fā)病率有明顯的線性趨勢。鹽酸伊立替康在體外)中國倉鼠卵巢細胞(和體內(nèi))鼠的遺傳突變實驗(都有致畸變的作用。在體外的Ames試驗顯示，鹽酸伊立替康或SN-38都沒有致遺傳突變的作用。觀察對鼠靜脈滴注鹽酸伊立替康劑量達6mg/kg/天后，沒有發(fā)現(xiàn)顯著影響生育的不良反應(yīng)。多次每日給予嚙齒類動物鹽酸伊立替康20mg/kg后)其AUC與患者每周輸注125mg/m2的相似(以及給予狗0.4mg/kg的劑量后)其AUC相當于患者每周輸注125mg/m2的1/15(，發(fā)現(xiàn)雄性動物的生殖器官出現(xiàn)萎縮。[藥代動力學(xué)]在對不同類型腫瘤患者靜脈滴注鹽酸伊立替康后，其血漿濃度以多指數(shù)的形式下降，平均終末清除半衰期為6至12小時。活性代謝產(chǎn)物SN-38的平均終末清除半衰期為10至20個小時。在某項研究中，給予鹽酸伊立替康100-750mg/m2，30分鐘靜脈滴注，每3周一次，其鹽酸伊立替康血漿終末半衰期為14.2+/-7.7小時，而SN-38則為13.8+/-1.4小時。超過推薦的50-350mg/m2劑量范圍時，鹽酸伊立替康的AUC增長與劑量增大呈線性關(guān)系；SN-38的AUC增長低于相應(yīng)的劑量的增長。活性代謝產(chǎn)物SN-38的最高濃度通常在90分鐘的鹽酸伊立替康輸注完成之后的1小時內(nèi)達到。在兩項針對實體腫瘤患者的臨床研究中，鹽酸伊立替康分別以125mg/m2和340mg/m2，90分鐘靜脈滴注后，鹽酸伊立替康和SN-38的藥代動力學(xué)參數(shù)見表格12：體外實驗提示，鹽酸伊立替康具有中等血漿蛋白結(jié)合率(30至68%)，SN-38與人的血漿蛋白結(jié)合率高(大約95%)。與它們結(jié)合的血漿蛋白主要是白蛋白。代謝和排泄：鹽酸伊立替康在人體內(nèi)的全部分布情況目前還不十分明確。它主要在肝臟內(nèi)由羧酸酯酶代謝轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物SN-38。然后SN-38被UDP-葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶1A1(UGTIAl)結(jié)合而形成一種葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物(SN-38葡萄糖醛酸)。鹽酸伊立替康的尿液排泄量是其注射劑量的11%至20%;SN-381%;SN-38葡萄糖醛酸為3%。在兩個病人體內(nèi)輸注鹽酸伊立替康，48小時后它和其代謝產(chǎn)物(SN-38和SN-38葡萄糖醛酸)在膽汁和尿路累積排泄大約為25%(100mg/m2)至50%(300mg/m2)。鹽酸伊立替康被細胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)氧化，產(chǎn)生兩種相對無活性的代謝產(chǎn)物，APC(7-乙基10-[4-N-(5-氨基戊炔酸)-l-哌啶基]一羧基氧伊立替康)和量較小的代謝產(chǎn)物NPC(7-乙基10-[4-氨基-l一哌啶基]一羧基氧伊立替康)。特殊人群的藥代動力學(xué)老年人：在一些研究中每周輸注鹽酸伊立替康，其在≥65歲的患者體內(nèi)的終末半衰期是6.0小時，而在＜65歲的患者體內(nèi)為5.5小時。在≥65歲的患者中SN-38的劑量一標準化AUC0-24比＜65歲的患者高11%。沒有關(guān)于老年患者每三周一次給藥方案的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)�；谶@個給藥方案的臨床藥物毒性經(jīng)驗，建議在≥65歲的患者中使用較低的初始劑量(參考用法用量)。肝功能不全：在肝功能不全的患者體內(nèi)鹽酸伊立替康的清除率下降，同時相對暴露于活性代謝產(chǎn)物SN-38的時間增加。這些效應(yīng)的強度與通過檢測血清總膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶所評估的肝功能損害程度呈正比(參照用法用量)。腎功能不全：腎功能不全對鹽酸伊立替康藥代動力學(xué)的影響尚未被評估。聯(lián)合治療時的藥代動力學(xué)在一項對26位實體腫瘤患者聯(lián)合使用鹽酸伊立替康、5-Fu和亞葉酸(LV)的Ⅰ期床研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥時鹽酸伊立替康的生理分布情況并沒有本質(zhì)上的改變。然而，與用鹽酸伊立替康相比，當在輸注鹽酸伊立替康之后輸注5-FU和LV時活性代謝產(chǎn)物SN-的Cmax和AUC0-24下降(分別下降14%和8%)。沒有關(guān)于鹽酸伊立替康對于5-FU和LV理分布影響的正式的體內(nèi)或體外藥物相互作用的研究。[貯藏]遮光，30℃以下保存。不要凍存。在不使用本品時，建議不要打開藥盒拿出藥瓶。[包裝]單劑棕色聚丙烯瓶裝本品采用瓶安幅Cytosafe包裝。瓶安幅指藥物的即用劑型采用特制聚丙烯藥瓶包裝，以提高運輸和使用安全性。規(guī)格：2ml:40mg1瓶/盒；5ml:0.1g1瓶/盒；15m1:0.3g1瓶/盒[有效期]36個月 [執(zhí)行標準]JX20080115 [批準文號]進口藥品注冊證號：2ml:40mg：H200805745ml:0.1g：H2008057315ml:0.3g：H20090659[生產(chǎn)企業(yè)]愛爾蘭惠氏藥廠 [核準日期]2007年2月20日 [修改日期]2008年10月6日2009年7月20日2010年6月18日2010年8月12日
【孕婦及哺乳期婦女用藥】懷孕期用藥當懷孕婦女使用本品后可能引起胎兒的損害。在器官發(fā)育階段，以6mg/kg/天的劑量靜脈滴注鹽酸伊立替康至鼠的體內(nèi)(其AUC相當于患者每周輸注125mg/m2后的0.2倍)和兔子體內(nèi)(大約是推薦患者每周起始劑量mg/m2的1/2)，顯示有胚胎毒性，以胚泡植入后丟失增多和胎兒存活減少為特征。給鼠鹽酸伊立替康使用劑量大于1.2mg/kg/天(其AUC相當于患者每周輸注125mg/m2后的1/40)以及給兔子劑量為6.0mg/kg/天時，鹽酸伊立替康有致畸形的作用。包括導(dǎo)致不同的外觀、內(nèi)臟和骨骼的異常。目前沒有關(guān)于懷孕婦女使用鹽酸伊立替康的嚴格對照的研究。如果在懷孕期間使用本藥物，或者如果在使用本藥物時懷孕，那么要告知患者本藥物對胎兒潛在的危害。應(yīng)告之育齡婦女在使用本品時避免懷孕。哺乳期用藥給鼠靜脈滴注放射標記的鹽酸伊立替康后5分鐘內(nèi)，乳汁中顯示有放射活性。而且在輸注后的4小時乳汁中濃度是相應(yīng)血漿濃度的65倍。已證明鹽酸伊立替康會損害鼠的學(xué)習(xí)能力而且會引起出生后發(fā)育遲緩。由于很多藥物通過人乳排泄，喂養(yǎng)嬰兒具有發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險，所以推薦在使用本品時中斷人乳喂養(yǎng)。
【兒童用藥】兒童使用本品的安全性或有效性尚不確定。
【老人用藥】在一些研究中每周輸注鹽酸伊立替康，其在≥65歲的患者體內(nèi)的終末半衰期是6.0小時，而在＜65歲的患者體內(nèi)為5.5小時。在≥65歲的患者中SN-38的劑量一標準化AUC0-24比＜65歲的患者高11%。沒有關(guān)于老年患者每三周一次給藥方案的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。基于這個給藥方案的臨床藥物毒性經(jīng)驗，建議在≥65歲的患者中使用較低的初始劑量(參考用法用量)。
【藥物過量】在人體中，單次劑量達到750mg/m2，其不良反應(yīng)與推薦劑量方案報道的相似。有給藥劑量達到推薦治療劑量2倍的報道，這種劑量可能是致命的。報道最嚴重的不良反應(yīng)是嚴重中性粒細胞減少和嚴重腹瀉。目前尚無已知的鹽酸伊立替康過量的解毒劑。應(yīng)支持呼吸和循環(huán)系統(tǒng)功能，為防止腹瀉引起的脫水應(yīng)給予最佳對癥支持治療，并治療所有感染并發(fā)癥。
【執(zhí)行標準】JX20080115
【ATC分類】L01X
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD008954
【貯藏】遮光，30℃以下保存。不要凍存。在不使用本品時，建議不要打開藥盒拿出藥瓶。
