【藥品名稱】通用名稱：瑞格列奈片

英文名稱：RepaglinideTablets

【成份】本品主要成份為瑞格列奈。

【性狀】本品為白色或類白色片。

【規(guī)格】0.5mg。

【用法用量】

瑞格列奈片應(yīng)在主餐前服用(即餐前服用)。在口服瑞格列奈片30分鐘內(nèi)即出現(xiàn)促胰島素分泌反應(yīng)。通常在餐前15分鐘內(nèi)服用本藥。服藥時(shí)間也可掌握在餐前0~30分鐘內(nèi)。請遵醫(yī)囑服用瑞格列奈片。劑量因人而異，以個(gè)人血糖而定。推薦起始劑量為0.5mg(1片)，以后如需要可每周或每兩周作調(diào)整。接受其它口服降血糖藥治療的病人可直接轉(zhuǎn)用瑞格列奈片治療。其推薦起始劑量為1mg(2片)。最大的推薦單次劑量為4mg(8片)，進(jìn)餐時(shí)服用。但最大日劑量不應(yīng)超過16mg(32片)。對于衰弱和營養(yǎng)不良的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量。如果與二甲雙胍合用，應(yīng)減少瑞格列奈片的劑量。盡管瑞格列奈主要由膽汁排泄，但腎功能不全的患者仍應(yīng)慎用。

同其他口服降糖藥一樣，服用瑞格列奈可能引起血糖變化，如高血糖和低血糖。同每種糖尿病治療一樣，這些反應(yīng)的出現(xiàn)依賴于個(gè)體因素，如飲食習(xí)慣、劑量、運(yùn)動和應(yīng)激反應(yīng)。瑞格列奈及其它降血糖藥物的臨床應(yīng)用顯示，服用瑞格列奈可能發(fā)生以下不良反應(yīng)：根據(jù)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別定義如下：罕見不良反應(yīng)：發(fā)生率>1/10000，1/1000。非常罕見不良反應(yīng)：發(fā)生率1/10000。免疫系統(tǒng)失調(diào)過敏反應(yīng)可發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)，如瘙癢、發(fā)紅、蕁麻疹。非常罕見發(fā)生廣泛的過敏反應(yīng)或免疫反應(yīng)如動脈炎。代謝及營養(yǎng)失調(diào)高血糖高血糖的癥狀通常逐漸出現(xiàn)，可能包括惡心、困倦、尿量增加、口渴和食欲喪失。罕見不良反應(yīng)：低血糖同其它降血糖藥物一樣，服用瑞格列奈有可能發(fā)生低血糖。癥狀包括焦慮、頭暈、出汗、震顫、饑餓和注意力不集中。這些反應(yīng)通常較輕微，通過給予碳水化合物較易糾正。若較嚴(yán)重，可在他人協(xié)助下輸入葡萄糖。與其他藥物合用可能會增加低血糖的危險(xiǎn)性。眼睛異常非常罕見：視覺異常已知血糖水平的改變可導(dǎo)致暫時(shí)性的視覺異常，尤其是在開始使用降糖藥物進(jìn)行治療時(shí)。這些改變通常是一過性的。胃腸道不適罕見：腹痛、惡心非常罕見：腹瀉、嘔吐和便秘臨床試驗(yàn)中有報(bào)告發(fā)生胃腸道反應(yīng)，如腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐和便秘。同其它口服促胰島素分泌的藥物相比，這些癥狀出現(xiàn)的頻率以及嚴(yán)重程度均無差別。皮膚及皮下組織異常罕見：過敏反應(yīng)可發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)，如瘙癢、皮疹、蕁麻疹。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，沒有理由懷疑可能發(fā)生與磺脲類藥物之間的交叉過敏反應(yīng)。發(fā)生廣泛的過敏反應(yīng)或免疫反應(yīng)如動脈炎的情況非常罕見。肝膽失調(diào)肝功能紊亂非常罕見嚴(yán)重肝功能紊亂的報(bào)道；然而，尚未確立與瑞格列奈之間的關(guān)系。研究非常罕見：肝功能指標(biāo)升高個(gè)別病例報(bào)告用瑞格列奈治療期間肝功酶指標(biāo)升高。多數(shù)病例為輕度和暫時(shí)性，因肝酶指標(biāo)升高而停止治療的患者極少。

【禁忌】

以下情況禁用：已知對瑞格列奈或本品中的任何賦型劑過敏的患者。1型糖尿病患者（胰島素依賴型，IDDM），C-肽陰性糖尿病患者。伴隨或不伴昏迷的糖尿病酮癥酸中毒患者。

同其它大多數(shù)口服促胰島素分泌降血糖藥物一樣，瑞格列奈片也可致低血糖。與二甲雙胍合用會增加發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性。如果合并用藥后仍發(fā)生持續(xù)高血糖，則不能再用口服降血糖藥控制血糖，而需改用胰島素治療。在發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，如發(fā)燒、外傷、感染或手術(shù)，可能會出現(xiàn)血糖控制失敗。這時(shí)，有必要停止服用瑞格列奈而進(jìn)行短期的胰島素治療。瑞格列奈片尚未在18歲以下或75歲以上的患者中進(jìn)行過研究。應(yīng)盡量避免將瑞格列奈與吉非貝齊合用。如果必須合用，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的血糖水平。因?yàn)榭赡苄枰獪p少瑞格列奈的用藥劑量。與其它口服降血糖藥一樣，患者必須慎用以避免開車時(shí)發(fā)生低血糖。腎功能不全：雖然瑞格列奈水平與肌酐清除率僅有微弱的聯(lián)系，但本品的總血漿清除率在嚴(yán)重腎功能損傷的患者中略有降低。由于腎功能損傷的糖尿病患者對胰島素敏感性增強(qiáng)，這些患者增加劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見[藥代動力學(xué)]）。肝功能不全：在通常劑量下，與肝功能正常的患者相比，肝功能損傷患者可能暴露于較高濃度的瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物。因此肝功能損傷患者應(yīng)慎用本品。應(yīng)延長劑量調(diào)整間期，對患者的反應(yīng)進(jìn)行充分評估（參見[藥代動力學(xué)]）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】在孕婦中的使用安全性尚未確認(rèn)。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，在懷孕大鼠和孕兔的整個(gè)懷孕期間分別給予40倍（大鼠)和0.8倍（兔子)的臨床接觸劑量（單位mg/m2)瑞格列奈的試驗(yàn)，未見瑞格列奈有致畸作用。因?yàn)閯游锷�殖研究與人類之間并不總是存在著相關(guān)性，所以，除非有必要，否則不能對孕婦使用瑞格列奈。另外，新近的研究表明懷孕期間的血糖濃度異常會增加先天性畸形的發(fā)生率，因此許多專家建議在懷孕期間應(yīng)使用胰島素將血糖維持在接近正常的水平。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，在大鼠生殖試驗(yàn)中，從大鼠乳汁中能夠檢測到瑞格列奈，并且觀察到了幼崽血糖降低的現(xiàn)象。雖然瑞格列奈在人體會不會經(jīng)由乳汁分泌尚不得知，但是目前已知某些藥物就是通過這種途徑被排泄的。由于可能會導(dǎo)致哺乳嬰兒發(fā)生潛在的低血糖，且在哺乳期動物幼崽中已經(jīng)觀察到這種效應(yīng)，所以哺乳期婦女要么停止用藥，要么停止授乳。如果選擇停用瑞格列奈以繼續(xù)授乳，但是單純飲食控制治療卻不足以有效控制血糖，應(yīng)考慮使用胰島素來控制血糖。

【兒童用藥】瑞格列奈片尚未在18歲以下患者中進(jìn)行過研究。

【老人用藥】瑞格列奈片尚未在75歲以上的患者中進(jìn)行過研究。

【藥物相互作用】

已知一些藥物會影響糖代謝。因此醫(yī)生應(yīng)考慮可能的藥物相互作用。體外研究表明瑞格列奈由細(xì)胞色素酶P450中的2C8酶和3A4酶代謝。在健康受試者中開展的臨床研究數(shù)據(jù)表明，CYP2C8在瑞格列奈的代謝過程中起主要作用，而CYP3A4強(qiáng)抑制劑的作用有限。但如果CYP2C8的作用受到抑制，CYP3A4的影響會相對增強(qiáng)。因此瑞格列奈的代謝和清除可能會由于細(xì)胞色素酶P450的已知或誘導(dǎo)作用而發(fā)生改變。因此，與瑞格列奈同時(shí)使用CYP2C8和CYP3A4抑制劑時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎。一項(xiàng)在健康志愿者中開展的藥物相互作用研究表明，CYP2C8抑制劑吉非貝齊（每日兩次，每次600mg）與瑞格列奈（單劑量0.25mg）同服，可是健康志愿者血液中瑞格列奈AUC增加8.1倍，Cmax增加2.4倍，清除半衰期（t1/2）從1.3小時(shí)延長到3.7小時(shí)。這可能導(dǎo)致瑞格列奈降糖作用增強(qiáng)及作用時(shí)間延長。因此，應(yīng)避免將吉非貝齊與瑞格列奈合用。如果必須合用，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的血糖水平，因?yàn)槎�者合用時(shí)可能需要減少瑞格列奈的用藥劑量。在同一研究中，瑞格列奈與吉非貝齊和CYP3A4抑制劑伊曲康唑合用顯示出更強(qiáng)的降糖作用，瑞格列奈AUC增加19.4倍，半衰期從1.3小時(shí)延長到6.1小時(shí)。甲氧芐啶（每日兩次，每次160mg）是一種弱CYP2C8抑制劑，與瑞格列奈（單劑0.25mg）同服，可使瑞格列奈AUC，Cmax和生物半衰期有輕微的增加（分別為1.6倍，1.4倍和1.2倍），血糖水平增加無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些缺少藥效學(xué)結(jié)果的數(shù)據(jù)系根據(jù)瑞格列奈低劑量治療獲得。由于尚無瑞格列奈劑量高于0.25mg與甲氧芐啶劑量高于320rug的合用安全性數(shù)據(jù)，因此應(yīng)避免將瑞格列奈與甲氧芐氨嘧啶合用。如果必須合用，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的血糖水平，并進(jìn)行嚴(yán)密的臨床監(jiān)測。利福平是一種CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑，也是CYP2C8誘導(dǎo)劑，在瑞格列奈的代謝過程中同時(shí)起誘導(dǎo)和抑制作用。使用利福平（600mg）先期治療7天，然后與瑞格列奈（單劑4mg）在第7天時(shí)合用，AUC降低了50%（這是誘導(dǎo)和抑制作用的共同結(jié)果）。在最后一次服用利福平24小時(shí)后服用瑞格列奈，瑞格列奈的AUC降低了80%（單獨(dú)誘導(dǎo)作用）。利福平與瑞格列奈合用可能會降低瑞格列奈的用藥劑量，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者在開始使用利福平（快速抑制）。增加劑量（混合抑制和誘導(dǎo)）和停用利福平（單獨(dú)誘導(dǎo)）以及停用利福平約1周后，其誘導(dǎo)作用消失時(shí)的血糖水平，并根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)瑞格列奈的使用劑量�？死�霉素是一種CYP3A4強(qiáng)抑制劑，以每日兩次，每次250mg劑量與瑞格列奈（單劑0.25mg）同服，可使瑞格列奈的暴露量有微弱的增加（AUC增加1.4倍，Cmax增加1.7倍），血清胰島素AUC平均增值增加1.5倍（Cmax增加1.6倍）。服用瑞格列奈（單次給藥4mg）的同時(shí)服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑酮康唑（每日200mg），可在一定范圍內(nèi)增加瑞格列奈的暴露量（AUC增加1.2倍，Cmax增加1.6倍），血糖變化低于8%。瑞格列奈與西米替丁、硝苯地平或辛伐他汀合用，所有CYP3A4作用底物均未顯著改變?nèi)鸶窳心蔚乃幋鷦恿�學(xué)參數(shù)。在健康志愿者中進(jìn)行的藥物相互作用研究發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈對地高辛、茶堿和法華林的藥代動力學(xué)特性無影響。因此在與瑞格列奈聯(lián)合使用時(shí)，無需調(diào)整這些藥物的劑量。在健康志愿者中開展的一項(xiàng)藥代動力學(xué)研究表明，合用口服避孕藥（乙炔雌二醇/左炔諾孕酮）雖然會縮短瑞格列奈的達(dá)峰時(shí)間，但不會改變?nèi)鸶窳心蔚目偵�物利用度至相關(guān)臨床范圍。瑞格列奈對左炔諾孕酮的生物利用度沒有具臨床意義的影響，但不能排除對乙炔雌二醇的生物利用度的影響。下列藥物可能增強(qiáng)和/或延長瑞格列奈的降血糖作用：吉非貝齊，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，甲氧芐啶，其他類型抗糖尿病藥物，單胺氧化酶抑制劑（MAO），非選擇性β受體阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，酒精以及促合成代謝的激素。下列藥物可能減弱瑞格列奈的降血糖作用：口服避孕藥，利福平，苯巴比妥和卡馬西平，噻嗪類藥物，皮質(zhì)激素，達(dá)那唑，甲狀腺激素，奧曲肽和擬交感神經(jīng)藥。β受體阻滯劑會掩蓋低血糖癥狀。當(dāng)接受瑞格列奈治療的患者使用或停止使用這些藥物時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測患者血糖的變化。

【藥物過量】

一項(xiàng)在2型糖尿病患者中開展的臨床試驗(yàn)中，每周增加瑞格列奈的服藥量，在超過6周的時(shí)間范圍內(nèi)服藥量從4mg增加至20mg�；颊呙咳�4次在進(jìn)餐時(shí)服藥。除與血糖降低相關(guān)的可預(yù)期的影響外，基本未出現(xiàn)不良事件。由于該研究中通過增加熱量攝取的方法以減少低血糖癥狀的發(fā)生，因此藥物相對過量會可能表現(xiàn)為降糖作用的增大及出現(xiàn)低血糖癥狀（頭暈、出汗、震顫、頭痛等）。一旦出現(xiàn)這些反應(yīng)，應(yīng)采取有效措施糾正低血糖（口服碳水化合物）。更嚴(yán)重的低血糖伴有癲癇、意識喪失和昏迷，這種情況下，應(yīng)靜脈輸入葡萄糖。

【藥理】

本品為短效口服降血糖藥，通過促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌，降低血糖水平。其作用機(jī)理是通過與β細(xì)胞膜上的特定位點(diǎn)結(jié)合，關(guān)閉細(xì)胞膜上ATP依賴性鉀通道，使β細(xì)胞去極化，導(dǎo)致其鈣通道開放，鈣的內(nèi)流增加，從而促使胰島素分泌。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】《中國藥典》2010年版二部

【藥代動力學(xué)】

瑞格列奈經(jīng)胃腸道快速吸收、導(dǎo)致血漿藥物濃度迅速升高。服藥后1小時(shí)內(nèi)血漿藥物濃度達(dá)峰值。然后血漿濃度迅速下降，4~6小時(shí)內(nèi)被清除。血漿半衰期約為1小時(shí)。瑞格列奈與人血漿蛋白的結(jié)合大于98%。瑞格列奈幾乎全部被代謝，代謝物未見有任何臨床意義的降血糖作用。瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，很小部分（小于8%）代謝產(chǎn)物自尿排出。糞便中的原形藥物少于2%。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，對腎功能正常（CrCl>80mL/min）、伴有輕微和中度腎功能損傷（CrCl=40~80mL/min）和嚴(yán)重腎功能損傷（CrCl=20~40mL/min）的2型糖尿病患者給予單劑量瑞格列奈后的穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)做了比較。腎功能正常的患者與伴有輕微和中度腎功能損傷的患者間的AUC和Cmax相似（平均值分別為56.7ng/mLhr和57.2ng/mLhr；37.5ng/mL和37.7ng/mL）。伴有嚴(yán)重腎功能損傷的患者的AUC和Cmax均大幅增加（分別為98.0ng/mL*hr和50.7ng/mL），但是這項(xiàng)研究僅僅表明瑞格列奈濃度與肌酐清除率（CrCl）之間存在微弱的關(guān)聯(lián)。伴有輕微和中度腎功能損傷的患者無需調(diào)整起始劑量。然而，伴有嚴(yán)

【ATC分類】A10B

【編碼】HD006137