英文名稱：BRILINTA(TicagrelorTablets)

【成份】本品活性成份為替格瑞洛

【性狀】本品為黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【適應(yīng)癥】

【規(guī)格】90mg

【包裝】PVC/PVDC泡罩包裝，14片/盒。

口服。本品可在飯前或飯后服用。本品起始劑量為單次負(fù)荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日兩次。除非有明確禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。已經(jīng)接受過負(fù)荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時(shí)間服用一片90mg（患者的下一個(gè)劑量）。本品的治療時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，除非有臨床指征需要中止本品治療（見[藥理毒理]）。超過12個(gè)月的用藥經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳吧杏邢蕖＜毙怨诿}綜合征患者過早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會(huì)使基礎(chǔ)病引起的心血管死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，應(yīng)避免過早中止治療。特殊人群兒童患者：本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定。老年患者：無需調(diào)整劑量。腎功能損害患者：腎臟損害患者無需調(diào)整劑量（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。尚無本品用于腎透析患者的相關(guān)信息。肝功能損害患者：輕度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量。尚未在中-重度肝損害患者對(duì)本品進(jìn)行研究，因此，本品禁用于中-重度肝損害患者。

【注意事項(xiàng)】

出血風(fēng)險(xiǎn)在3期關(guān)鍵性試驗(yàn)（PLATO[血小板抑制和患者結(jié)果]，18,624例患者）中，關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)包括過去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)增加、具有臨床意義的血小板減少或貧血、既往顱內(nèi)出血、胃腸道出血，或過去30天內(nèi)接受了大手術(shù)。在用替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合治療的急性冠脈綜合征患者中，非CABG主要出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要臨床關(guān)注的出血（非致死或危及生命的“主要+次要PLATO出血”）亦更多見。因此，應(yīng)衡量替格瑞洛用藥對(duì)患者帶來的已知出血風(fēng)險(xiǎn)增加與預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應(yīng)慎用替格瑞洛：有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動(dòng)性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。有活動(dòng)性病理性出血的患者、有顱內(nèi)出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。在服用替格瑞洛片后24小時(shí)內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)藥品（例如：用非甾體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑）的患者，慎用本品。目前尚無有關(guān)替格瑞洛對(duì)血小板成分輸血時(shí)止血作用的數(shù)據(jù)；循環(huán)中的替格瑞洛可能會(huì)抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會(huì)降低模板法出血時(shí)間，因此去氨加壓素可能對(duì)臨床出血事件沒有作用。抗纖維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環(huán)酸）和/或重組因子Ⅶa可能會(huì)增強(qiáng)止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。手術(shù)：應(yīng)告知每一位患者，在他們將要接受任何預(yù)定的手術(shù)之前和服用任何新藥之前，應(yīng)告訴醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。在PLATO研究中，對(duì)于進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者，當(dāng)在手術(shù)前一天停藥時(shí)，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術(shù)前2天或更多天停藥時(shí)，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當(dāng)。對(duì)于實(shí)施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。處于心動(dòng)過緩事件危險(xiǎn)中的患者由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評(píng)估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動(dòng)過緩事件風(fēng)險(xiǎn)很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此需要謹(jǐn)慎使用替格瑞洛。此外，在替格瑞洛與已知可引起心動(dòng)過緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)也應(yīng)該小心。但在PLATO試驗(yàn)中，在與一種或多種已知可引起心動(dòng)過緩的藥物（例如96%β-受體阻滯劑、33%鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米、以及4%地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發(fā)生。PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇>3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內(nèi)，在替格瑞洛治療組中，Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個(gè)月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術(shù)）相關(guān)的不良臨床結(jié)果。呼吸困難：替格瑞洛治療的患者中有13.8%報(bào)告有呼吸困難，氯吡格雷治療的患者中有7.8%。研究者認(rèn)為有2.2%的患者發(fā)生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關(guān)系。通常為輕、中度呼吸困難，無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。本品導(dǎo)致呼吸困難的機(jī)制目前仍不清楚。如果患者報(bào)告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行仔細(xì)研究，如果無法耐受，則應(yīng)停止本品治療。在一項(xiàng)亞組研究中，對(duì)PLATO試驗(yàn)中的199例患者（無論是否報(bào)告有呼吸困難）進(jìn)行了肺功能檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對(duì)1個(gè)月或至少6個(gè)月的長(zhǎng)期治療后測(cè)得的肺功能無不良影響。停藥：應(yīng)避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時(shí)停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術(shù)），則應(yīng)盡快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會(huì)增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。肌酐水平升高：在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會(huì)升高，其發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。治療一個(gè)月后需對(duì)腎功進(jìn)行檢查，以后則按照常規(guī)治療需要而進(jìn)行腎功檢查，需要特別關(guān)注≥75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。血尿酸增加：在PLATO研究中，替格瑞洛治療患者的高尿酸血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷治療患者。對(duì)于有既往高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。為謹(jǐn)慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。其它：基于在PLATO試驗(yàn)中觀察到的阿司匹林維持劑量對(duì)于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關(guān)系，不推薦替格瑞洛與維持劑量>100mg的阿司匹林聯(lián)合用藥（見[臨床試驗(yàn)]）。應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋），因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)使替格瑞洛的暴露顯著增加（見[藥物相互作用]）。不建議替格瑞洛與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）聯(lián)合用藥，因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?huì)導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麥角生物堿類）聯(lián)合用藥，因?yàn)樘娓袢鹇蹇赡軙?huì)使這些藥物的暴露量增加。不建議替格瑞洛與大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥。在地高辛與替格瑞洛合并用藥時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。尚無替格瑞洛與強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑（如維拉帕米、奎尼丁、環(huán)孢素）聯(lián)合用藥可能會(huì)增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：目前還無替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響的研究。替格瑞洛對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力無影響或只具有微小的影響。據(jù)報(bào)道在急性冠脈綜合征治療期間會(huì)出現(xiàn)頭暈和意識(shí)模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機(jī)械時(shí)應(yīng)格外小心。

【兒童用藥】本品對(duì)18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。

【老人用藥】老年患者無需調(diào)整劑量。見[用法用量]。在PLATO研究中，43%的患者≥65歲，15%的患者≥75歲。各治療組和年齡組的相對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)是相似的。老年患者與年輕患者的安全性或有效性總體無差異。然而，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并不能確定老年與年輕患者之間的藥效差異是一致的，某些老年患者對(duì)藥物更為敏感的情況不能排除。

【藥物相互作用】

替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。其他藥物對(duì)替格瑞洛的影響：CYP3A抑制劑：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89%和56%；其它CYP3A4的強(qiáng)抑制劑也會(huì)有相似的影響。應(yīng)避免本品與CYP3A強(qiáng)效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見[禁忌]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。CYP3A誘導(dǎo)劑：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和86%，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46%。預(yù)期其它CYP3A4誘導(dǎo)劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會(huì)降低替格瑞洛的暴露。本品應(yīng)避免與CYP3A強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。阿司匹林：與大于100mg維持劑量阿司匹林合用時(shí)，會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效。其它：臨床藥理學(xué)相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時(shí)，與替格瑞洛單獨(dú)用藥相比，對(duì)替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物的PK、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集沒有任何影響。替格瑞洛對(duì)其它藥物的影響：替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。辛伐他汀、洛伐他�。阂�?yàn)橥ㄟ^CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者會(huì)增加至2～3倍。辛伐他汀對(duì)替格瑞洛的血漿濃度無影響。替格瑞洛可能對(duì)洛伐他汀有相似的影響。在與替格瑞洛合用時(shí)，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。阿托伐他汀：阿托伐他汀和替格瑞洛聯(lián)合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23%、AUC增加36%。所有阿托伐他汀酸代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax也會(huì)出現(xiàn)類似增加�？紤]這些增加沒有臨床顯著意義。通過CYP2C9代謝的藥物：替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯(lián)合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無改變，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導(dǎo)的藥物（如華法林和甲苯磺丁脲）的代謝�？诜�避孕藥替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時(shí)會(huì)使炔雌醇的暴露增加約20%，但不會(huì)改變左炔諾孕酮的PK。當(dāng)替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時(shí)，預(yù)期不會(huì)對(duì)口服避孕藥的有效性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。地高辛（P-gp底物）替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物（如地高辛、環(huán)孢霉素）聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床和/或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測(cè)。與其它藥物聯(lián)合治療：已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過緩的藥物：由于觀察到無癥狀的室性間歇和心動(dòng)過緩，因此在替格瑞洛與已知可誘導(dǎo)心動(dòng)過緩的藥物聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。在PLATO研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長(zhǎng)期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈GpIIb/IIIa抑制劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯(lián)合用藥對(duì)活化部分凝血酶時(shí)間(aPTT)、活化凝血時(shí)間(ACT)或Xa因子含量測(cè)定無影響。但是由于潛在的藥效學(xué)相互作用，當(dāng)替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。由于SSRI治療中報(bào)告有出血異常（如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭），因此建議SSRI應(yīng)慎與替格瑞洛合用，合用可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

【藥物過量】目前還沒有逆轉(zhuǎn)替格瑞洛作用的解毒藥，預(yù)計(jì)替格瑞洛不可通過透析清除（見[注意事項(xiàng)]）。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐處置用藥過量。出血為可以預(yù)期的藥物過量藥理效應(yīng)，如發(fā)生出血，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委煷胧�。替格瑞洛片單劑量給藥高達(dá)900mg可很好耐受。單劑量遞增研究結(jié)果顯示，本品的劑量限制反應(yīng)為胃腸道毒性，包括惡心、嘔吐、腹瀉等。藥物過量可能引起的具有臨床意義的其它不良反應(yīng)包括呼吸困難和室性停搏，應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。

【藥理】替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶(CPTP)類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的活性相當(dāng)。在一項(xiàng)6周研究中，比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，對(duì)以20μMADP作為血小板聚集激動(dòng)劑的急性和慢性血小板抑制效應(yīng)進(jìn)行了研究。負(fù)荷劑量替格瑞洛180mg或氯吡格雷600mg給藥后，在研究第1天對(duì)IPA起始作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。如圖4所示，替格瑞洛所有時(shí)間點(diǎn)的IPA均較高。約在2小時(shí)時(shí)，達(dá)到了替格瑞洛最大IPA作用，并持續(xù)了至少8小時(shí)。圖4.單次口服安慰劑、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE)用藥6周后，評(píng)價(jià)替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次給藥后，IPA消退情況，同樣是對(duì)20μMADP的反應(yīng)。如圖5所示，替格瑞洛末次給藥后的平均最大IPA為88%，氯吡格雷的為62%。圖5中的插圖顯示，24小時(shí)后，替格瑞洛組的IPA(58%)與氯吡格雷組IPA(52%)相似，這表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持與氯吡格雷治療患者的IPA谷值相似。5天后

【毒理】遺傳毒性：替格瑞洛Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。替格瑞洛活性O(shè)-脫甲基代謝產(chǎn)物Ames試驗(yàn)與小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)180與200mg/kg/天（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于60kg人最大推薦人用劑量90mg，每日2次（MRHD）時(shí)暴露量的>15倍），未見對(duì)生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10mg/kg/天（按AUC計(jì)算，相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量的1.5倍）時(shí)可見動(dòng)情周期異常發(fā)生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予替格瑞洛20～300mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，20mg/kg/天相當(dāng)于MRHD）。300mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的16.5倍）劑量組可見子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關(guān)節(jié)錯(cuò)位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21～63mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRHD的6.8倍）下可見膽囊發(fā)育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全。圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10～180mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于MRH

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】JX20110193

一般特征：替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（AR-C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致成比例。吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax約為1.5小時(shí)。替格瑞洛可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物AR-C124910XX（也是活性物質(zhì)），中位Tmax約為2.5小時(shí)（1.5～5.0）。在所研究的劑量范圍（30～1260mg）內(nèi)，替格瑞洛與其活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。替格瑞洛的平均絕對(duì)生物利用度約為36%（范圍為25.4%至64.0%）。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代謝物的Cmax下降22%，但對(duì)替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無影響。一般認(rèn)為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可在飯前或飯后服用。分布：替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（>99%）。代謝：替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。替格瑞洛的主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗(yàn)評(píng)估顯示其亦具有活性，可與血小板P2Y12ADP-受體結(jié)合�；钚源�謝產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的30～4

【ATC分類】B01A

【編碼】HD006655