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注射用兩性霉素B脂質(zhì)體
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【藥品名稱】
通用名稱：注射用兩性霉素B脂質(zhì)體
英文名稱：AmphotericinBLiposomeforInjection
商品名稱：安浮特克
【成份】本品主要成份為兩性霉素B；本品輔料為：膽固醇硫酸鈉、氨丁三醇、EDTA二鈉、單水乳糖、鹽酸。
【性狀】本品為黃色凍干無(wú)菌的塊狀物。
【適應(yīng)癥】
本品適用于患有深部真菌感染的患者；因腎損傷或藥物毒性而不能使用有效劑量的兩性霉素B的患者，或已經(jīng)接受過(guò)兩性霉素B治療無(wú)效的患者均可使用。
【功能主治】本品適用于患有深部真菌感染的患者；因腎損傷或藥物毒性而不能使用有效劑量的兩性霉素B的患者，或已經(jīng)接受過(guò)兩性霉素B治療無(wú)效的患者均可使用。
【規(guī)格】安浮特克（注射用兩性霉素B脂質(zhì)體）為無(wú)菌凍干粉，裝盛于一次性使用玻璃瓶中。每一瓶單獨(dú)包裝。安浮特克：50mg：裝于20ml瓶(NDC66435-301-51)安浮特克：100mg：裝于50ml瓶(NDC66435-302-01)
【包裝】玻璃瓶包裝，1瓶/盒
【用法用量】
對(duì)于成年人和兒童，根據(jù)要求可按3.0-4.0mg/kg/天的劑量使用。若無(wú)改善或真菌感染惡化，劑量可增至6mg/kg/天。將溶解的本品用5%葡萄糖注射液稀釋，以1mg/kg/小時(shí)的速度作靜脈注射。在每一個(gè)療程的第一次用藥前建議作試驗(yàn)注射，以少量藥(10ml稀釋液含有1.6-8.3mg)用15-30分鐘注射。再仔細(xì)觀察30分鐘。如果患者可以忍受并無(wú)與輸注有關(guān)的反應(yīng)，則輸注時(shí)間可縮短至不少于2小時(shí)，如果患者出現(xiàn)急性反應(yīng)或不能耐受輸容積，則輸注時(shí)間要延長(zhǎng)。藥品溶解與輸注液準(zhǔn)備的說(shuō)明本品必須用無(wú)菌注射用水溶解，用無(wú)菌注射器和20號(hào)針頭，按下述體積迅速加入瓶中，使每ml溶液含5mg兩性霉素B，用手輕輕搖動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)使所有固體溶解。注意液體可能呈乳色或透明。50mg/瓶加10ml無(wú)菌注射用水100mg/瓶加20ml無(wú)菌注射用水如用于輸注，進(jìn)一步稀釋上述溶解好的液體至終濃度約為0.6mg/ml (0.16-0.83mg/ml)。下表是稀釋的建議：（稀釋只能用5%葡萄糖注射液）稀釋方法建議不要使用生理鹽水或葡萄糖溶液來(lái)溶解凍干粉，也不要將溶解好的溶液與生理鹽水或電解質(zhì)混合。使用除上述建議溶液以外的其它溶液或是有殺菌劑（即苯甲醇）存在時(shí)，藥液中的本品可能導(dǎo)致出現(xiàn)沉淀。使用本品時(shí)，請(qǐng)不要過(guò)濾或使用有內(nèi)置過(guò)濾器的輸液器。不要將輸注液與其它藥物混合。如通過(guò)正在使用的輸液管，在給藥前用5%葡萄糖沖洗輸液管，或使用單獨(dú)的輸液管。注射用藥在用藥前要用肉眼檢查是否有異物或變色。不要使用有沉淀或異物、或者原瓶密封有問(wèn)題的藥品。由于凍干粉和用于溶解與稀釋的溶液不含有防腐劑，配制藥液時(shí)必須始終嚴(yán)格無(wú)菌操作。在用5%葡萄糖注射液進(jìn)一步稀釋后，藥液須存于2-8℃并于24小時(shí)內(nèi)使用，禁止冷凍，未用完的藥液必須丟棄。
【不良反應(yīng)】
部分）。應(yīng)避免快速輸注。按患者反應(yīng)情況，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，特別是對(duì)肝功能、腎功能、血清電解質(zhì)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及凝血酶原反應(yīng)時(shí)間等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。妊娠胎兒致畸性（B類妊娠）：無(wú)孕婦使用本品的報(bào)告。在生殖系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)中，給大鼠使用相當(dāng)于人體推薦劑量的0.4倍、對(duì)兔使用相當(dāng)于人體推薦劑量的1.1倍的本品，無(wú)發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有害的證據(jù)。因?yàn)閯?dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)不能完全預(yù)見(jiàn)人的反應(yīng)，同時(shí)未對(duì)孕婦進(jìn)行嚴(yán)格試驗(yàn)，故本品只有在預(yù)見(jiàn)的益處大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)才可在懷孕期間使用。哺乳期的母親尚不清楚本品是否會(huì)分泌到乳汁中。由于兩性霉素B對(duì)嬰兒的潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)也考慮到藥物對(duì)母親的重要性，應(yīng)在哺乳期母親是否停止母乳喂養(yǎng)或停止用藥這兩者之間作出選擇。97例患有深部真菌感染的兒童患者，以同成人的日劑量(mg/kg)相仿的劑量使用本品，未報(bào)導(dǎo)有意外的不良反應(yīng)。用本品治療了68例65歲以上的患者，未報(bào)發(fā)生意外的不良反應(yīng)。 尚未對(duì)本品進(jìn)行正式的藥物相互作用試驗(yàn)。目前已知下列藥物與普通兩性霉素B同時(shí)使用時(shí)發(fā)生藥物相互作用，這些藥物可能亦與本品發(fā)生相互作用�？鼓[瘤藥：抗腫瘤藥物與普通兩性霉素B同時(shí)使用可能導(dǎo)致增加腎毒性、支氣管痙攣和低血壓的可能性。因而，當(dāng)抗腫瘤藥與本品同時(shí)給藥時(shí)需慎重。皮質(zhì)類固醇和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)：它們與普通兩性霉素B同時(shí)使用可能降低血鉀并導(dǎo)致心臟功能異常。若它們與本品同時(shí)使用，應(yīng)該監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)和心臟功能。環(huán)胞菌素：在比較本品和普通兩性霉素B對(duì)血清肌酐值的發(fā)熱和中性白細(xì)胞減少的患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，對(duì)使用環(huán)胞菌素或免疫抑制劑的患者進(jìn)行分組，在各種組合中均出現(xiàn)血清肌酐的升高，但是使用普通兩性霉素B時(shí)血清肌酐升高更多。洋地黃糖苷：與普通兩性霉素B同時(shí)使用可能引起低血鉀和增加洋地黃毒性，若洋地黃糖苷與本品同時(shí)使用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清鉀水平。氟尿嘧啶：含兩性霉素B的藥物與氟尿嘧啶同時(shí)使用可能增加氟尿嘧啶的毒性，它可能是通過(guò)增加細(xì)胞攝取與降低腎排泄而引起，當(dāng)氟尿嘧啶與本品同時(shí)使用時(shí)需非常慎重。咪唑類藥物（酮康唑，咪康唑，氟康唑等）：咪唑衍生物如咪康唑和酮康唑能抑制麥角甾醇合成，在動(dòng)物體內(nèi)和體外試驗(yàn)中與普通兩性霉素B有拮抗作用。這一現(xiàn)象的臨床意義尚未確定。其它對(duì)腎有毒性的藥物：普通兩性霉素B與氨基糖苷和五氮唑藥物同時(shí)使用可能增加由藥物引起的腎毒性。當(dāng)氨基葡萄糖苷和五氮唑藥物與本品同時(shí)使用時(shí)需慎重。建議密切監(jiān)測(cè)服用有腎毒性藥物的患者的腎功能。骨骼肌松弛劑：普通兩性霉素B引起的低血鉀可能增加骨骼肌松弛劑（即箭毒堿）的箭毒樣效果。如果骨骼肌松弛劑與本品同用，需密切監(jiān)測(cè)血清鉀水平。本品不可通過(guò)血透析清除，有報(bào)導(dǎo)普通兩性霉素B過(guò)量導(dǎo)致心跳停博或呼吸停止。藥物經(jīng)脂質(zhì)體包裹或摻入脂質(zhì)復(fù)合體后，其性質(zhì)與普通藥物相比可能會(huì)發(fā)生顯著改變，同時(shí)，同一藥物與不同脂質(zhì)體或脂質(zhì)復(fù)合物的制成品在其脂質(zhì)化學(xué)成份和物理性質(zhì)上也可能有區(qū)別，這些區(qū)別可能影響藥物的功效。作用機(jī)制本品的有效成分兩性霉素B為一多烯抗菌素，它通過(guò)結(jié)合到真菌細(xì)胞膜上的固醇（主要為麥角固醇），造成膜通透性改變，胞內(nèi)物流出而使真菌細(xì)胞死亡。兩性霉素B也能結(jié)合哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中的固醇（主要為膽固醇），這可能是其對(duì)動(dòng)物和人類有毒性的原因。體外活性本品在體外對(duì)曲霉菌和念珠菌有效，在對(duì)源于4種不同曲霉菌的112個(gè)臨床分離株和源于5種不同念珠菌的88個(gè)臨床菌株進(jìn)行的試驗(yàn)中，大多數(shù)的MIC＜1μg/ml。本品在體外對(duì)其它真菌同樣有效，在體外本品對(duì)真菌具有抑菌和殺菌作用，取決于藥物濃度和真菌對(duì)藥物的敏感性。但，由于測(cè)試抗真菌藥物敏感性的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)尚未建立，故敏感性試驗(yàn)的結(jié)果與臨床效果不一定完全一致。體內(nèi)活性本品在鼠科動(dòng)物模型中對(duì)曲霉菌、白色念珠菌、球蟲菌和隱球菌有效。在免疫抑制的兔模型中，能延長(zhǎng)感染動(dòng)物的生存期，清除感染器官的真菌。本品在倉(cāng)鼠內(nèi)臟利什曼病的模型中也有效，該病由利什曼屬的原生寄生蟲侵染單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）的巨噬細(xì)胞所致；本品在這一倉(cāng)鼠模型中能延長(zhǎng)感染動(dòng)物的生存期和清除感染器官的真菌。耐藥性：從若干生長(zhǎng)于含有兩性霉素B的培養(yǎng)基上的真菌中和從有些長(zhǎng)期接受兩性霉素B治療的患者中已經(jīng)分離出敏感性下降的變異株。盡管藥物耐藥性與臨床療效的關(guān)系尚未確立，但對(duì)兩性霉素B耐藥的真菌可能對(duì)本品同樣耐藥。三致性（致癌、致突變和生育力損害）尚無(wú)有關(guān)本品或兩性霉素B致癌潛在性的長(zhǎng)期動(dòng)物研究。在體外沙門菌逆向突變實(shí)驗(yàn)（使用和不使用外源哺乳動(dòng)物微粒體代謝活化系統(tǒng)）、CHO細(xì)胞染色體變異實(shí)驗(yàn)和小鼠淋巴瘤做正向分析，本品和/或兩性霉素B無(wú)致突變作用。本品在體內(nèi)的骨髓微核試驗(yàn)中亦呈陰性。關(guān)于本品對(duì)生育力的影響以及對(duì)出生前后的新生兒是否有不利影響尚未在動(dòng)物中進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)大鼠相當(dāng)于人用推薦劑量的0.5倍的本品、或給狗使用相當(dāng)于人用推薦劑量0.4倍的本品（根據(jù)體表面積計(jì)算），進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)13周的多劑量毒性試驗(yàn)，證明卵巢和睪丸的組織都未受影響。在51個(gè)使用本品治療真菌感染的骨髓移植患者中，患者的平均年齡和體重分別為32歲（3-52歲）和69.5kg（14-116kg）。本品劑量為0.5-8.0mg/kg/天。在此研究中對(duì)兩性霉素B的測(cè)定不區(qū)分與膽固醇酰硫酸鈉形成復(fù)合物的兩性霉素B和未結(jié)合的兩性霉素B。對(duì)血漿中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)采用群體模型方法。本品中兩性霉素B的藥物動(dòng)力學(xué)用一個(gè)開(kāi)放的二室結(jié)構(gòu)模型能夠得到最佳的描述。該動(dòng)力學(xué)為非線性，藥物分布的穩(wěn)態(tài)量和總血漿清除率隨劑量增加而增加。在0.5-8.0mg/kg/天的劑量范圍內(nèi)血漿中藥物的濃度增加按比例小于藥物劑量的增加，分布容積的增加則可能反映了組織對(duì)藥物的吸收�；颊唛g藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異很大程度上是體重和劑量的變化所致。清除率差異為26%（未能解釋此差異）。根據(jù)這些患者建立的群體模型，本品按4種劑量所預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示。另外，普通兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)在15例用兩性霉素B治療曲霉菌感染的患者中進(jìn)行了研究，患者的平均年齡與體重分別為21歲(4-66歲)和60kg(19-117kg)，用群體模型來(lái)估測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)用一個(gè)開(kāi)放的二室?guī)Ь�性清除的模型得到最佳描述。在另一項(xiàng)25例患者的研究中，將本品中的兩性霉素B復(fù)合物和普通兩性霉素B區(qū)分開(kāi)來(lái)分析。這些患者是因曲霉病或因高熱和中性白細(xì)胞減少而導(dǎo)致免疫功能受損。在以1mg/kg/hr的劑量給藥后，血漿中的兩性霉素B總濃度的25+18%（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）以本形式存在，1小時(shí)后這比例降至9.3±7.9%，24小時(shí)后降至7.5±9.3%。用群體模型的方法對(duì)上述51例骨髓移植患者的腎、肝功能和年齡對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行了研究。腎損傷：對(duì)有腎損傷的患者，以本品給藥后，其兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)與基礎(chǔ)血清肌酐的清除率無(wú)關(guān)，平均基礎(chǔ)血清肌酐為74.0(35-202) ml/分/70kg，更嚴(yán)重腎損傷對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)的影響則未研究。肝損傷：根據(jù)肝臟酶活性和膽紅素的測(cè)定結(jié)果，以本品給藥后，兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)與基礎(chǔ)肝功能無(wú)關(guān)，AST和膽紅素分別為59.4±70IU/ml和3.5±3.7mg/dl（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差），更嚴(yán)重的肝損傷對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)的影響則未研究。年齡：以本品給藥，兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)與患者的年齡無(wú)關(guān)，患者平均年齡為32歲(3-52歲)。未開(kāi)啟的本品應(yīng)保存于15℃-30℃(59-86華氏度)中。在使用之前，本品應(yīng)置于包裝盒內(nèi)。玻璃瓶包裝，1瓶/盒 36個(gè)月，詳見(jiàn)小包裝盒 50mg：JX20090026；100mg：JX19990024 進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：50mg：H20090964；100mg：H20090963 ThreeRiversPharmaceuticals.LLC 2007年5月24日 2009年11月6日2009年12月28日
【禁忌】部分）。應(yīng)避免快速輸注。按患者反應(yīng)情況，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，特別是對(duì)肝功能、腎功能、血清電解質(zhì)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及凝血酶原反應(yīng)時(shí)間等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。妊娠胎兒致畸性（B類妊娠）：無(wú)孕婦使用本品的報(bào)告。在生殖系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)中，給大鼠使用相當(dāng)于人體推薦劑量的0.4倍、對(duì)兔使用相當(dāng)于人體推薦劑量的1.1倍的本品，無(wú)發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有害的證據(jù)。因?yàn)閯?dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)不能完全預(yù)見(jiàn)人的反應(yīng)，同時(shí)未對(duì)孕婦進(jìn)行嚴(yán)格試驗(yàn)，故本品只有在預(yù)見(jiàn)的益處大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)才可在懷孕期間使用。哺乳期的母親尚不清楚本品是否會(huì)分泌到乳汁中。由于兩性霉素B對(duì)嬰兒的潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)也考慮到藥物對(duì)母親的重要性，應(yīng)在哺乳期母親是否停止母乳喂養(yǎng)或停止用藥這兩者之間作出選擇。97例患有深部真菌感染的兒童患者，以同成人的日劑量(mg/kg)相仿的劑量使用本品，未報(bào)導(dǎo)有意外的不良反應(yīng)。用本品治療了68例65歲以上的患者，未報(bào)發(fā)生意外的不良反應(yīng)。 尚未對(duì)本品進(jìn)行正式的藥物相互作用試驗(yàn)。目前已知下列藥物與普通兩性霉素B同時(shí)使用時(shí)發(fā)生藥物相互作用，這些藥物可能亦與本品發(fā)生相互作用�？鼓[瘤藥：抗腫瘤藥物與普通兩性霉素B同時(shí)使用可能導(dǎo)致增加腎毒性、支氣管痙攣和低血壓的可能性。因而，當(dāng)抗腫瘤藥與本品同時(shí)給藥時(shí)需慎重。皮質(zhì)類固醇和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)：它們與普通兩性霉素B同時(shí)使用可能降低血鉀并導(dǎo)致心臟功能異常。若它們與本品同時(shí)使用，應(yīng)該監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)和心臟功能。環(huán)胞菌素：在比較本品和普通兩性霉素B對(duì)血清肌酐值的發(fā)熱和中性白細(xì)胞減少的患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，對(duì)使用環(huán)胞菌素或免疫抑制劑的患者進(jìn)行分組，在各種組合中均出現(xiàn)血清肌酐的升高，但是使用普通兩性霉素B時(shí)血清肌酐升高更多。洋地黃糖苷：與普通兩性霉素B同時(shí)使用可能引起低血鉀和增加洋地黃毒性，若洋地黃糖苷與本品同時(shí)使用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清鉀水平。氟尿嘧啶：含兩性霉素B的藥物與氟尿嘧啶同時(shí)使用可能增加氟尿嘧啶的毒性，它可能是通過(guò)增加細(xì)胞攝取與降低腎排泄而引起，當(dāng)氟尿嘧啶與本品同時(shí)使用時(shí)需非常慎重。咪唑類藥物（酮康唑，咪康唑，氟康唑等）：咪唑衍生物如咪康唑和酮康唑能抑制麥角甾醇合成，在動(dòng)物體內(nèi)和體外試驗(yàn)中與普通兩性霉素B有拮抗作用。這一現(xiàn)象的臨床意義尚未確定。其它對(duì)腎有毒性的藥物：普通兩性霉素B與氨基糖苷和五氮唑藥物同時(shí)使用可能增加由藥物引起的腎毒性。當(dāng)氨基葡萄糖苷和五氮唑藥物與本品同時(shí)使用時(shí)需慎重。建議密切監(jiān)測(cè)服用有腎毒性藥物的患者的腎功能。骨骼肌松弛劑：普通兩性霉素B引起的低血鉀可能增加骨骼肌松弛劑（即箭毒堿）的箭毒樣效果。如果骨骼肌松弛劑與本品同用，需密切監(jiān)測(cè)血清鉀水平。本品不可通過(guò)血透析清除，有報(bào)導(dǎo)普通兩性霉素B過(guò)量導(dǎo)致心跳停博或呼吸停止。藥物經(jīng)脂質(zhì)體包裹或摻入脂質(zhì)復(fù)合體后，其性質(zhì)與普通藥物相比可能會(huì)發(fā)生顯著改變，同時(shí)，同一藥物與不同脂質(zhì)體或脂質(zhì)復(fù)合物的制成品在其脂質(zhì)化學(xué)成份和物理性質(zhì)上也可能有區(qū)別，這些區(qū)別可能影響藥物的功效。作用機(jī)制本品的有效成分兩性霉素B為一多烯抗菌素，它通過(guò)結(jié)合到真菌細(xì)胞膜上的固醇（主要為麥角固醇），造成膜通透性改變，胞內(nèi)物流出而使真菌細(xì)胞死亡。兩性霉素B也能結(jié)合哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中的固醇（主要為膽固醇），這可能是其對(duì)動(dòng)物和人類有毒性的原因。體外活性本品在體外對(duì)曲霉菌和念珠菌有效，在對(duì)源于4種不同曲霉菌的112個(gè)臨床分離株和源于5種不同念珠菌的88個(gè)臨床菌株進(jìn)行的試驗(yàn)中，大多數(shù)的MIC＜1μg/ml。本品在體外對(duì)其它真菌同樣有效，在體外本品對(duì)真菌具有抑菌和殺菌作用，取決于藥物濃度和真菌對(duì)藥物的敏感性。但，由于測(cè)試抗真菌藥物敏感性的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)尚未建立，故敏感性試驗(yàn)的結(jié)果與臨床效果不一定完全一致。體內(nèi)活性本品在鼠科動(dòng)物模型中對(duì)曲霉菌、白色念珠菌、球蟲菌和隱球菌有效。在免疫抑制的兔模型中，能延長(zhǎng)感染動(dòng)物的生存期，清除感染器官的真菌。本品在倉(cāng)鼠內(nèi)臟利什曼病的模型中也有效，該病由利什曼屬的原生寄生蟲侵染單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）的巨噬細(xì)胞所致；本品在這一倉(cāng)鼠模型中能延長(zhǎng)感染動(dòng)物的生存期和清除感染器官的真菌。耐藥性：從若干生長(zhǎng)于含有兩性霉素B的培養(yǎng)基上的真菌中和從有些長(zhǎng)期接受兩性霉素B治療的患者中已經(jīng)分離出敏感性下降的變異株。盡管藥物耐藥性與臨床療效的關(guān)系尚未確立，但對(duì)兩性霉素B耐藥的真菌可能對(duì)本品同樣耐藥。三致性（致癌、致突變和生育力損害）尚無(wú)有關(guān)本品或兩性霉素B致癌潛在性的長(zhǎng)期動(dòng)物研究。在體外沙門菌逆向突變實(shí)驗(yàn)（使用和不使用外源哺乳動(dòng)物微粒體代謝活化系統(tǒng)）、CHO細(xì)胞染色體變異實(shí)驗(yàn)和小鼠淋巴瘤做正向分析，本品和/或兩性霉素B無(wú)致突變作用。本品在體內(nèi)的骨髓微核試驗(yàn)中亦呈陰性。關(guān)于本品對(duì)生育力的影響以及對(duì)出生前后的新生兒是否有不利影響尚未在動(dòng)物中進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)大鼠相當(dāng)于人用推薦劑量的0.5倍的本品、或給狗使用相當(dāng)于人用推薦劑量0.4倍的本品（根據(jù)體表面積計(jì)算），進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)13周的多劑量毒性試驗(yàn)，證明卵巢和睪丸的組織都未受影響。在51個(gè)使用本品治療真菌感染的骨髓移植患者中，患者的平均年齡和體重分別為32歲（3-52歲）和69.5kg（14-116kg）。本品劑量為0.5-8.0mg/kg/天。在此研究中對(duì)兩性霉素B的測(cè)定不區(qū)分與膽固醇酰硫酸鈉形成復(fù)合物的兩性霉素B和未結(jié)合的兩性霉素B。對(duì)血漿中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)采用群體模型方法。本品中兩性霉素B的藥物動(dòng)力學(xué)用一個(gè)開(kāi)放的二室結(jié)構(gòu)模型能夠得到最佳的描述。該動(dòng)力學(xué)為非線性，藥物分布的穩(wěn)態(tài)量和總血漿清除率隨劑量增加而增加。在0.5-8.0mg/kg/天的劑量范圍內(nèi)血漿中藥物的濃度增加按比例小于藥物劑量的增加，分布容積的增加則可能反映了組織對(duì)藥物的吸收�；颊唛g藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異很大程度上是體重和劑量的變化所致。清除率差異為26%（未能解釋此差異）。根據(jù)這些患者建立的群體模型，本品按4種劑量所預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示。另外，普通兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)在15例用兩性霉素B治療曲霉菌感染的患者中進(jìn)行了研究，患者的平均年齡與體重分別為21歲(4-66歲)和60kg(19-117kg)，用群體模型來(lái)估測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)用一個(gè)開(kāi)放的二室?guī)Ь�性清除的模型得到最佳描述。在另一項(xiàng)25例患者的研究中，將本品中的兩性霉素B復(fù)合物和普通兩性霉素B區(qū)分開(kāi)來(lái)分析。這些患者是因曲霉病或因高熱和中性白細(xì)胞減少而導(dǎo)致免疫功能受損。在以1mg/kg/hr的劑量給藥后，血漿中的兩性霉素B總濃度的25+18%（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）以本形式存在，1小時(shí)后這比例降至9.3±7.9%，24小時(shí)后降至7.5±9.3%。用群體模型的方法對(duì)上述51例骨髓移植患者的腎、肝功能和年齡對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行了研究。腎損傷：對(duì)有腎損傷的患者，以本品給藥后，其兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)與基礎(chǔ)血清肌酐的清除率無(wú)關(guān)，平均基礎(chǔ)血清肌酐為74.0(35-202) ml/分/70kg，更嚴(yán)重腎損傷對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)的影響則未研究。肝損傷：根據(jù)肝臟酶活性和膽紅素的測(cè)定結(jié)果，以本品給藥后，兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)與基礎(chǔ)肝功能無(wú)關(guān)，AST和膽紅素分別為59.4±70IU/ml和3.5±3.7mg/dl（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差），更嚴(yán)重的肝損傷對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)的影響則未研究。年齡：以本品給藥，兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)與患者的年齡無(wú)關(guān)，患者平均年齡為32歲(3-52歲)。未開(kāi)啟的本品應(yīng)保存于15℃-30℃(59-86華氏度)中。在使用之前，本品應(yīng)置于包裝盒內(nèi)。玻璃瓶包裝，1瓶/盒 36個(gè)月，詳見(jiàn)小包裝盒 50mg：JX20090026；100mg：JX19990024 進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：50mg：H20090964；100mg：H20090963 ThreeRiversPharmaceuticals.LLC 2007年5月24日 2009年11月6日2009年12月28日
【注意事項(xiàng)】
部分）。應(yīng)避免快速輸注。按患者反應(yīng)情況，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，特別是對(duì)肝功能、腎功能、血清電解質(zhì)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及凝血酶原反應(yīng)時(shí)間等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠胎兒致畸性（B類妊娠）：無(wú)孕婦使用本品的報(bào)告。在生殖系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)中，給大鼠使用相當(dāng)于人體推薦劑量的0.4倍、對(duì)兔使用相當(dāng)于人體推薦劑量的1.1倍的本品，無(wú)發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有害的證據(jù)。因?yàn)閯?dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)不能完全預(yù)見(jiàn)人的反應(yīng)，同時(shí)未對(duì)孕婦進(jìn)行嚴(yán)格試驗(yàn)，故本品只有在預(yù)見(jiàn)的益處大于對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)才可在懷孕期間使用。哺乳期的母親尚不清楚本品是否會(huì)分泌到乳汁中。由于兩性霉素B對(duì)嬰兒的潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)也考慮到藥物對(duì)母親的重要性，應(yīng)在哺乳期母親是否停止母乳喂養(yǎng)或停止用藥這兩者之間作出選擇。
【兒童用藥】97例患有深部真菌感染的兒童患者，以同成人的日劑量(mg/kg)相仿的劑量使用本品，未報(bào)導(dǎo)有意外的不良反應(yīng)。
【老人用藥】用本品治療了68例65歲以上的患者，未報(bào)發(fā)生意外的不良反應(yīng)。
【藥物相互作用】
尚未對(duì)本品進(jìn)行正式的藥物相互作用試驗(yàn)。目前已知下列藥物與普通兩性霉素B同時(shí)使用時(shí)發(fā)生藥物相互作用，這些藥物可能亦與本品發(fā)生相互作用�？鼓[瘤藥：抗腫瘤藥物與普通兩性霉素B同時(shí)使用可能導(dǎo)致增加腎毒性、支氣管痙攣和低血壓的可能性。因而，當(dāng)抗腫瘤藥與本品同時(shí)給藥時(shí)需慎重。皮質(zhì)類固醇和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)：它們與普通兩性霉素B同時(shí)使用可能降低血鉀并導(dǎo)致心臟功能異常。若它們與本品同時(shí)使用，應(yīng)該監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)和心臟功能。環(huán)胞菌素：在比較本品和普通兩性霉素B對(duì)血清肌酐值的發(fā)熱和中性白細(xì)胞減少的患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，對(duì)使用環(huán)胞菌素或免疫抑制劑的患者進(jìn)行分組，在各種組合中均出現(xiàn)血清肌酐的升高，但是使用普通兩性霉素B時(shí)血清肌酐升高更多。洋地黃糖苷：與普通兩性霉素B同時(shí)使用可能引起低血鉀和增加洋地黃毒性，若洋地黃糖苷與本品同時(shí)使用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清鉀水平。氟尿嘧啶：含兩性霉素B的藥物與氟尿嘧啶同時(shí)使用可能增加氟尿嘧啶的毒性，它可能是通過(guò)增加細(xì)胞攝取與降低腎排泄而引起，當(dāng)氟尿嘧啶與本品同時(shí)使用時(shí)需非常慎重。咪唑類藥物（酮康唑，咪康唑，氟康唑等）：咪唑衍生物如咪康唑和酮康唑能抑制麥角甾醇合成，在動(dòng)物體內(nèi)和體外試驗(yàn)中與普通兩性霉素B有拮抗作用。這一現(xiàn)象的臨床意義尚未確定。其它對(duì)腎有毒性的藥物：普通兩性霉素B與氨基糖苷和五氮唑藥物同時(shí)使用可能增加由藥物引起的腎毒性。當(dāng)氨基葡萄糖苷和五氮唑藥物與本品同時(shí)使用時(shí)需慎重。建議密切監(jiān)測(cè)服用有腎毒性藥物的患者的腎功能。骨骼肌松弛劑：普通兩性霉素B引起的低血鉀可能增加骨骼肌松弛劑（即箭毒堿）的箭毒樣效果。如果骨骼肌松弛劑與本品同用，需密切監(jiān)測(cè)血清鉀水平。
【藥物過(guò)量】本品不可通過(guò)血透析清除，有報(bào)導(dǎo)普通兩性霉素B過(guò)量導(dǎo)致心跳停博或呼吸停止。
【藥理】藥物經(jīng)脂質(zhì)體包裹或摻入脂質(zhì)復(fù)合體后，其性質(zhì)與普通藥物相比可能會(huì)發(fā)生顯著改變，同時(shí)，同一藥物與不同脂質(zhì)體或脂質(zhì)復(fù)合物的制成品在其脂質(zhì)化學(xué)成份和物理性質(zhì)上也可能有區(qū)別，這些區(qū)別可能影響藥物的功效。作用機(jī)制本品的有效成分兩性霉素B為一多烯抗菌素，它通過(guò)結(jié)合到真菌細(xì)胞膜上的固醇（主要為麥角固醇），造成膜通透性改變，胞內(nèi)物流出而使真菌細(xì)胞死亡。兩性霉素B也能結(jié)合哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中的固醇（主要為膽固醇），這可能是其對(duì)動(dòng)物和人類有毒性的原因。體外活性本品在體外對(duì)曲霉菌和念珠菌有效，在對(duì)源于4種不同曲霉菌的112個(gè)臨床分離株和源于5種不同念珠菌的88個(gè)臨床菌株進(jìn)行的試驗(yàn)中，大多數(shù)的MIC＜1μg/ml。本品在體外對(duì)其它真菌同樣有效，在體外本品對(duì)真菌具有抑菌和殺菌作用，取決于藥物濃度和真菌對(duì)藥物的敏感性。但，由于測(cè)試抗真菌藥物敏感性的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)尚未建立，故敏感性試驗(yàn)的結(jié)果與臨床效果不一定完全一致。體內(nèi)活性本品在鼠科動(dòng)物模型中對(duì)曲霉菌、白色念珠菌、球蟲菌和隱球菌有效。在免疫抑制的兔模型中，能延長(zhǎng)感染動(dòng)物的生存期，清除感染器官的真菌。本品在倉(cāng)鼠內(nèi)臟利什曼病的模型中也有效，該病由利什曼屬的原生寄生蟲侵染單核吞噬細(xì)
【毒理】三致性（致癌、致突變和生育力損害）尚無(wú)有關(guān)本品或兩性霉素B致癌潛在性的長(zhǎng)期動(dòng)物研究。在體外沙門菌逆向突變實(shí)驗(yàn)（使用和不使用外源哺乳動(dòng)物微粒體代謝活化系統(tǒng)）、CHO細(xì)胞染色體變異實(shí)驗(yàn)和小鼠淋巴瘤做正向分析，本品和/或兩性霉素B無(wú)致突變作用。本品在體內(nèi)的骨髓微核試驗(yàn)中亦呈陰性。關(guān)于本品對(duì)生育力的影響以及對(duì)出生前后的新生兒是否有不利影響尚未在動(dòng)物中進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)大鼠相當(dāng)于人用推薦劑量的0.5倍的本品、或給狗使用相當(dāng)于人用推薦劑量0.4倍的本品（根據(jù)體表面積計(jì)算），進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)13周的多劑量毒性試驗(yàn)，證明卵巢和睪丸的組織都未受影響。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】50mg：JX20090026；100mg：JX19990024
【藥代動(dòng)力學(xué)】
在51個(gè)使用本品治療真菌感染的骨髓移植患者中，患者的平均年齡和體重分別為32歲（3-52歲）和69.5kg（14-116kg）。本品劑量為0.5-8.0mg/kg/天。在此研究中對(duì)兩性霉素B的測(cè)定不區(qū)分與膽固醇酰硫酸鈉形成復(fù)合物的兩性霉素B和未結(jié)合的兩性霉素B。對(duì)血漿中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)采用群體模型方法。本品中兩性霉素B的藥物動(dòng)力學(xué)用一個(gè)開(kāi)放的二室結(jié)構(gòu)模型能夠得到最佳的描述。該動(dòng)力學(xué)為非線性，藥物分布的穩(wěn)態(tài)量和總血漿清除率隨劑量增加而增加。在0.5-8.0mg/kg/天的劑量范圍內(nèi)血漿中藥物的濃度增加按比例小于藥物劑量的增加，分布容積的增加則可能反映了組織對(duì)藥物的吸收�；颊唛g藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異很大程度上是體重和劑量的變化所致。清除率差異為26%（未能解釋此差異）。根據(jù)這些患者建立的群體模型，本品按4種劑量所預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示。另外，普通兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)在15例用兩性霉素B治療曲霉菌感染的患者中進(jìn)行了研究，患者的平均年齡與體重分別為21歲(4-66歲)和60kg(19-117kg)，用群體模型來(lái)估測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，兩性霉素B的藥代動(dòng)力學(xué)用一個(gè)開(kāi)放的二室?guī)Ь�性清除的模型得到
【ATC分類】J02A
【編碼】HD009928
【貯藏】未開(kāi)啟的本品應(yīng)保存于15℃-30℃(59-86華氏度)中。在使用之前，本品應(yīng)置于包裝盒內(nèi)。
