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注射用伏立康唑
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【藥品名稱】
通用名稱：注射用伏立康唑
英文名稱：VoriconazoleforInjection
商品名稱：威凡
【成份】本品主要成份為伏立康唑。
【性狀】本品為白色或類白色粉末或白色固體。
【適應癥】
本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染 (包括克柔念珠菌)。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應主要用于治療患有進展性、可能威脅生命的感染的患者。
【功能主治】本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染 (包括克柔念珠菌)。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應主要用于治療患有進展性、可能威脅生命的感染的患者。
【規(guī)格】200mg
【包裝】30ml透明玻璃瓶，1支/盒。
【用法用量】
本品在靜脈滴注前先溶解成10mg/ml，再稀釋至不高于5mg/ml的濃度。靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg，每瓶滴注時間須1至2小時。伏立康唑粉針劑不可用于靜脈推注。使用伏立康唑治療前或治療期間應監(jiān)測血電解質(zhì)，如存在低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂應予以糾正 (參見【注意事項】)。本品禁止和其它靜脈藥物在同一輸液通路中同時滴注。即使是各自使用不同的輸液通路，本品禁止和血制品或短期輸注的電解質(zhì)濃縮液同時滴注。使用本品時不需要停用全腸外營養(yǎng)，但需要分不同的靜脈通路滴注。本品另有規(guī)格為50mg和200mg的片劑和40mg/ml干混懸劑。成人用藥靜脈滴注和口服的互換用法無論是靜脈滴注或口服給藥，首次給藥時第一天均應給予首次負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生物利用度很高 (96%，參見【藥代動力學】)，所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。詳細劑量見下表序貫療法靜脈滴注和口服給藥尚可以進行序貫治療，此時口服給藥無需給予負荷劑量，因為此前靜脈滴注給藥已經(jīng)使伏立康唑血藥濃度達穩(wěn)態(tài)。推薦劑量如下：療程療程視患者用藥后的臨床和微生物學反應而定。靜脈用藥的療程不宜超過6個月。劑量調(diào)整在使用本品治療過程中，醫(yī)生應當嚴密監(jiān)測其潛在的不良反應，并根據(jù)患者具體情況及時調(diào)整藥物方案，參見【不良反應】和【注意事項】。靜脈給藥：如果患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg靜脈滴注，可減為每日2次，每次3mg/kg。與苯妥英或利福布汀合用時，建議伏立康唑的靜脈維持劑量增加為每日靜脈滴注2次，每次5mg/kg，參見【注意事項】和【藥物相互作用】。伏立康唑與依非韋倫合用時，伏立康唑的維持劑量應當增加到400mg，每12小時1次，依非韋倫的劑量應當減少50%，即減少到300mg每日1次。停用伏立康唑治療的時候，依非韋倫應當恢復到其最初的劑量。參見【注意事項】和【藥物相互作用】�？诜o藥：如果患者治療反應欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg;體重小于40kg的患者劑量調(diào)整為每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg(體重小于40kg的患者減到每日2次，每次100mg)。與苯妥英合用時，伏立康唑的口服維持劑量應從200mg每日兩次，增加到400mg每日兩次 (體重小于40kg的患者劑量應從100mg每日兩次，增加到200mg每日兩次) 。參見【注意事項】和【藥物相互作用】。與利福布汀合用時，伏立康唑的口服維持劑量應從200mg每日兩次，增加到350mg每日兩次 (體重小于40kg的患者劑量應從100mg每日兩次，增加到200mg每日兩次) 。參見【注意事項】和【藥物相互作用】。老年人用藥老年人應用本品時無需調(diào)整劑量。參見【藥代動力學】。腎功能損害者用藥腎功能障礙對本品口服給藥的藥代動力學沒有影響。因此，腎功能輕度減退至重度減退的患者應用本品均無需調(diào)整劑量。參見【藥代動力學】。中度到嚴重腎功能減退 (肌酐清除率50ml/min) 的患者應用本品時，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉(SBECD)蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血清肌酐水平，如有異常增高應考慮改為口服給藥。參見【藥代動力學】。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時血液透析清除的藥量有限，不必因此調(diào)整劑量。靜脈制劑的賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉(SBECD)在血液透析中的清除率為55ml/min。肝功能損害者用藥急性肝損害者 (谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT/GPT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST/GOT增高) 無需調(diào)整劑量，但應繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否有進一步升高。建議輕度到中度肝硬化患者 (Child-PughA和B) 伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。參見【藥代動力學】。目前尚無重度肝硬化患者(Child-PughC)應用本品的研究。有報道本品與肝功能化驗異常增高和肝損害的體征 (如黃疸) 有關(guān)，因此嚴重肝功能損害的患者應用本品時必須權(quán)衡利弊。當利益大于風險時方可使用。肝功能損害的患者應用本品時必須密切監(jiān)測藥物毒性。參見【不良反應】。兒童用藥因為安全性和有效性數(shù)據(jù)尚不充分，不推薦2歲以下兒童使用本品。 (參見【不良反應】和【藥代動力學】部分)2歲到12歲的兒童中推薦的維持用藥方案如下：尚未對肝功能或腎功能不全的2歲到12歲的兒童患者應用本品進行研究。參見【不良反應】和【藥代動力學】。如果兒童患者不能耐受7mg/kg每日2次的靜脈用藥，根據(jù)群體藥代動力學分析和以往的臨床經(jīng)驗，可以考慮從7mg/kg減量到4mg/kg每日2次。這個劑量相當于成年人中3mg/kg每日2次的暴露量。參見中成人用藥。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例(55%)患者治療有效。青少年(12到16歲)本品在青少年中的用藥劑量應同成人。在治療性研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學特性研究很少。靜脈制劑配制方法溶解未使用的產(chǎn)品或廢棄材料應按當?shù)匾?guī)定進行處理。伏立康唑粉針劑使用時先用19ml注射用水溶解成20ml的澄清溶液，溶解后的濃度為10mg/ml。推薦使用標準20ml注射器 (非自動化注射器)，以保證在稀釋時量取準確劑量 (19ml) 的注射用水。如果瓶內(nèi)真空無法將稀釋劑吸進粉針劑瓶，則棄去此瓶。稀釋后搖動藥瓶直至藥物粉末溶解。本產(chǎn)品僅供單次使用，未用完的溶液應當棄去。只有清澈、無顆粒的溶液才能使用。用藥時，已溶解好的濃縮液按所需量加到推薦的、相容的稀釋液中 (見下述)，最終配成含量為0.5-5mg/ml的伏立康唑溶液。稀釋伏立康唑必須以不高于5mg/mL的濃度滴注，滴注時間須1-2小時。因此，濃度為10mg/mL的伏立康唑應進一步稀釋 (可以作為稀釋劑的溶液見下文)：根據(jù)患者體重，計算稀釋10mg/mL伏立康唑濃縮液的所需體積 (見表1)為加入所需體積的伏立康唑濃縮液，需從輸注袋或輸注瓶中吸掉和棄去至少同樣體積的稀釋劑。當加入10mg/mL伏立康唑濃縮液時，輸注袋或輸注瓶中剩余的稀釋劑應可使藥物的最終濃度介于0.5mg/mL和5mg/mL之間。使用合適體積的注射器和無菌技術(shù)，從相應數(shù)量的伏立康唑粉針劑瓶中吸取所需體積的伏立康唑濃縮液，加入輸注袋或輸注瓶中。棄去未用完的粉針劑瓶。伏立康唑最終配制溶液的靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg，滴注時間須1至2小時。注射用伏立康唑為無防腐劑的單劑無菌凍干粉劑。因此，從微生物學的角度，稀釋后必須立即使用。如果不立即滴注，在使用前的保存的時間和條件將由使用者負責，保存在2℃到8℃的溫度下，除非是在嚴格控制的、經(jīng)過驗證的無菌條件下進行溶解的，否則保存時間不得超過24小時。伏立康唑可以采用下列注射液稀釋：9mg/ml(0.9%)的氯化鈉注射液復方乳酸鈉注射液5%葡萄糖和復方乳酸鈉注射液5%葡萄糖和0.45%氯化鈉注射液5%葡萄糖注射液含有20mEq氯化鉀的5%葡萄糖注射液0.45%氯化鈉注射液5%葡萄糖和0.9%氯化鈉注射液伏立康唑與其他溶液的相容性尚不清楚。參見【配伍禁忌】。如溶液和容器的情況許可，使用前需對注射液用肉眼進行不溶性微粒和色澤進行檢查。配伍禁忌本品禁止和其它藥物，包括腸道外營養(yǎng)劑 (如Aminofusin 10% Plus) 在同一靜脈輸液通路中同時滴注。伏立康唑與Aminofusin 10% Plus物理不相容，二者在4℃儲存24小時后可產(chǎn)生不溶性微粒。本品滴注結(jié)束后，其靜脈輸液通路可能可用于其它藥物的滴注。血制品和短期輸注的電解質(zhì)濃縮液：開始伏立康唑治療前應糾正電解質(zhì)紊亂，如低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥 (參見和【注意事項】部分) 。即使是各自使用不同的輸液通路，本品禁止和血制品或短期輸注的電解質(zhì)濃縮液同時滴注。全腸外營養(yǎng)液：使用本品時不需要停用全腸外營養(yǎng)，但需要分不同的靜脈通路滴注。如果通過多腔管進行滴注，全腸外營養(yǎng)需要使用與本品不同的端口。本品禁止用4.2%碳酸氫鈉溶液稀釋。該稀釋劑的弱堿性可使本品在室溫儲存24小時后輕微降解。雖然稀釋后的伏立康唑溶液推薦冷藏，但仍不推薦使用4.2%的碳酸氫鈉注射液作為稀釋劑。本品與其它濃度碳酸氫鈉溶液的相容性尚不清楚。
【不良反應】
由于臨床研究是在各種不同條件下進行的，一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應發(fā)生率不能與另一種藥物在臨床研究中的不良反應發(fā)生率直接比較，并且它可能并不反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率�？傮w情況在治療研究中最為常見的不良事件 (所有原因) 為視覺障礙(18_7%)、發(fā)熱(5.7%)、惡心(5.4%)、皮疹(5.3%)、嘔吐(4.4%)、寒戰(zhàn)(3.7%)、頭痛(3.0%)、肝功能檢查值升高(2.7%)、心動過速(2.4%)、幻覺(2.4%)。與治療有關(guān)的，導致停藥的最常見不良事件包括肝功能檢驗值增高、皮疹和視覺障礙。在成人中進行的臨床研究以下表格中的數(shù)據(jù)來源于1655例參加伏立康唑治療研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如：血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，HIV患者，以及非中性粒細胞減少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而給予治療者和參加非治療研究的患者。這些患者中男性占62%，平均年齡46歲 (11-90歲，其中12-18歲的患者51例) ，白種人占78%，黑種人占10%。561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例療程超過6個月。表2.總結(jié)了所有伏立康唑治療的研究人群，包括研究307/602和研究608，或研究305，發(fā)生率≥2%的不良事件，以及發(fā)生率2%的受到關(guān)注的不良事件。研究307/602中，381例急性侵襲性曲霉病患者分別給予伏立康唑 (196例) 和兩性霉素B(185例)，之后繼以其他已市售的抗真菌藥物治療。伏立康唑組因不良事件停止給藥的發(fā)生率為21.4%(42/196例患者)。研究608中，403例念珠菌血癥患者分別接受伏立康唑 (272例) 和二性霉素B繼予氟康唑序貫治療 (131例) ，比較兩者療效。伏立康唑組272例患者中因不良事件停止給藥的發(fā)生率為19.5%。研究305評價了伏立康唑口服 (200例) 和氟康唑 (191例) 口服治療食道念珠菌病的療效。研究305中伏立康唑組因不良事件停止給藥的發(fā)生率為7%(14/200例患者)。這些研究中的實驗室檢查異常將在后面的臨床實驗室檢查中討論。下表3中，因為大多數(shù)研究是開放性的，故列出了所有可能有因果關(guān)系的不良事件，并按器官系統(tǒng)和發(fā)生頻率分類(很常見：≥1/10，常見：≥1/100但1/10，少見≥1/1000但＜1/100，罕見：≥1/10000但＜1/1000，非常罕見：＜1/10000)。在各發(fā)生頻率組，不良事件類型按其性質(zhì)嚴重度降序排列。最常報告的不良事件是視覺障礙，發(fā)熱，皮疹，嘔吐，惡心，腹瀉，頭痛，周圍性水腫和腹痛。不良事件的嚴重程度一般為輕到中度。按年齡、種族和性別對安全性數(shù)據(jù)進行分析，未見有臨床意義的差別。應用伏立康唑的患者中報告的不良反應：表3視覺障礙和伏立康唑有關(guān)的視覺障礙在臨床研究中很常見。在這些臨床研究中，包括短期和長期治療，約30%的受試者出現(xiàn)視覺改變/增強，視力模糊，色覺改變或畏光。視覺障礙呈一過性，可以完全恢復。大多數(shù)在60分鐘內(nèi)自行緩解，未見有臨床意義的長期視覺反應。有證據(jù)表明伏立康唑重復給藥后這種情況減輕。視覺障礙一般為輕度，導致停藥的情況罕見，沒有長期后遺癥。視覺障礙可能與血藥濃度較高和/或劑量較大有關(guān)。雖然作用部位很可能是在視網(wǎng)膜，但作用機制不明。在健康志愿者中進行的一項研究中，探討了伏立康唑?qū)σ暰W(wǎng)膜功能的影響，伏立康唑引起了視網(wǎng)膜電圖(ERG)波幅的降低。ERG測量的是視網(wǎng)膜內(nèi)的電流。ERG的變化在29天的治療期內(nèi)沒有進展，停用伏立康唑后完全恢復。皮膚反應臨床研究中，伏立康唑治療的患者皮膚反應常見。但這些患者患有嚴重的基礎疾病，合并使用了多種伴隨藥物。大多數(shù)皮疹為輕到中度。伏立康唑治療期間患者出現(xiàn)嚴重皮膚反應的情況罕見，這些嚴重反應包括Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松解和多形性紅斑。如果患者出現(xiàn)皮疹，應當密切觀察，如果病損進展，則要停用伏立康唑。已有光敏反應的報告，特別是在長期治療期間 (見)。肝功能伏立康唑臨床研究項目中，接受伏立康唑治療的受試者出現(xiàn)有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為13.4%(200/1493)。肝功能檢查異�？赡芘c血藥濃度較高和/或劑量較高有關(guān)。大多數(shù)肝功能異常在治療中不需調(diào)整劑量即可恢復，或者在調(diào)整劑量后恢復，有的停藥后恢復。在有其他嚴重基礎疾病的患者中，用伏立康唑后偶有嚴重肝毒性反應的情況，包括黃疸，罕見肝炎和導致死亡的肝衰竭 (參見)。與靜脈滴注有關(guān)的反應健康受試者在靜脈滴注過程中曾發(fā)生的與滴注相關(guān)的類過敏反應主要為潮紅、發(fā)熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹。癥狀多在開始靜滴后即刻出現(xiàn)。 (參見)兒童用藥在245例2歲到12歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性，這些患者在藥代動力學研究(87例兒童患者)和同情性使用項目 (158例兒童患者) 中應用了伏立康唑。這245例患兒中的不良事件特點與成年人中的情況相似。22例年齡不足2歲的患者在同情性使用項目中接受了伏立康唑治療，報告了下列不良事件 (不能排除與伏立康唑有關(guān)) ：光敏反應(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，血膽紅素升高(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和視乳頭水腫(1)。上市后報道中已有兒童患者胰腺炎的報道。其他較為少見的不良事件以下所列出的不良事件在所有研究中使用伏立康唑治療的患者(N-1655)中的發(fā)生率2%。這些不良事件包括無法排除與伏立康唑治療有相關(guān)性的事件，或者是提示醫(yī)生采取措施以減少患者風險的事件，但不包括表2中己列出的不良事件，也未包括臨床研究中報告的所有不良事件。全身反應：腹痛、腹部膨大、過敏反應、類過敏反應 (參見)、腹水、虛弱、背痛、胸痛、蜂窩織炎、水腫、面部水腫、側(cè)腹痛、流感樣癥狀、移植物抗宿主反應、肉芽腫、感染、細菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎癥、粘膜功能失調(diào)、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、敗血癥、胸骨下胸痛。心血管系統(tǒng)：房性心律失常、房顫、完全性房室傳導阻滯、二聯(lián)率、心動過緩、束支傳導阻滯、心臟擴大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性靜脈炎、心內(nèi)膜炎、期外收縮、心搏停止、高血壓、低血壓、心肌梗塞、結(jié)性心律失常、心悸、靜脈炎、體位性低血壓、肺栓塞、QT間期延長、室上性期外收縮、室上性心動過速、昏厥、血栓性靜脈炎、血管擴張、室性心律失常、室顫、室性心動過速 (包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速)。消化系統(tǒng)：厭食、唇炎、膽囊炎、膽石癥、便秘、腹瀉、十二指腸潰瘍穿孔、十二指腸炎、消化不良、吞咽困難、口干、食道潰瘍、食道炎、腸胃氣脹、胃腸炎、胃腸出血、GGT/LDH增高、齒齦炎、舌炎、齒齦出血、齒齦增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、腸穿孔、腸潰瘍、黃疸、肝腫大、黑糞癥、口腔潰瘍、胰腺炎、腮腺腫大、牙周炎、直腸炎、偽膜性腸炎、直腸功能紊亂、直腸出血、胃潰瘍、胃炎、舌腫大。內(nèi)分泌：腎上腺皮質(zhì)功能不全、尿崩癥、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能降低。血液和淋巴：粒細胞缺乏癥、貧血 (大細胞性貧血、巨幼細胞性貧血、小細胞性貧血、正細胞性貧血)，再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時間延長、發(fā)紺、彌漫性血管內(nèi)凝血、瘀斑、嗜酸性細胞增多、血容量過多、白細胞減少、淋巴結(jié)病、淋巴管炎、骨髓抑制、全血細胞減少、瘀點、紫癜、脾腫大、血小板減少、血栓性血小板減少性紫癜。營養(yǎng)和代謝：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水腫、糖耐量降低、高鈣血癥、高膽固醇血癥、高血糖、高血鉀、高鎂血癥、高鈉血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖、低鎂血癥、低鈉血癥、低磷血癥、外周性水腫、尿毒癥。肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨壞疽、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛、肌無力、肌病、骨軟化、骨質(zhì)疏松。神經(jīng)系統(tǒng)：異夢、急性腦綜合征、激惹、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟失調(diào)、腦水腫、昏迷、精神錯亂、驚厥、譫妄、癡呆、人格解體、抑郁、復視、頭暈、腦炎、腦病、欣快感、錐體外系綜合征、癲癇大發(fā)作性驚厥、格林一巴利綜合征、張力過高、感覺減退、失眠、顱內(nèi)壓增高、性欲減退、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、眼球震顫、眼球旋動危象、感覺異常、精神病、嗜睡、自殺傾向、震顫、眩暈。呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加、呼吸困難、鼻衄、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸系統(tǒng)異常、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、鼻炎、竇炎、聲音改變。皮膚和附屬器：脫發(fā)、血管性水腫、接觸性皮炎、盤形紅斑狼瘡、濕疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合性藥疹、癤病、單純皰疹、斑丘疹、黑變病、光敏性皮膚反應、搔癢癥、銀屑病、皮膚變色、皮膚病、皮膚干燥、Stevens-Johnson綜合征、出汗、中毒性表皮壞死松解、蕁麻疹。特殊感覺：調(diào)節(jié)異常、瞼緣炎、色盲、結(jié)膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、眼出血、干眼、聽覺減退、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、瞳孔散大、夜盲、視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)炎、外耳炎、視神經(jīng)乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜炎、鞏膜炎、味覺喪失、味覺異常、葡萄膜炎、耳鳴、視野缺損。泌尿生殖系統(tǒng)：無尿、萎縮卵、肌酐清除率降低、痛經(jīng)、排尿困難、附睪炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽痿、腎痛、腎小管壞死、子宮不規(guī)則出血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宮出血、陰道出血。臨床實驗室檢查值在所有治療研究中，伏立康唑組中具有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為12.4%(206/1655)。肝功能試驗異�？赡芘c較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)。絕大部分的患者按照原給藥方案繼續(xù)用藥，或者調(diào)整劑量繼續(xù)用藥 (包括停藥) 后均可緩解。在應用伏立康唑的患者中，黃疸等嚴重的肝毒性很少發(fā)生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕見。發(fā)生上述不良事件者大多伴有其他嚴重的基礎疾病。在使用伏立康唑治療初期及治療中均應檢查肝功能，如在治療中出現(xiàn)肝功能異常，則需嚴密監(jiān)測，以防發(fā)生更重的肝損害。處理應包括肝功能實驗室評價 (特別是肝功能化驗和膽紅素) ，如臨床癥狀體征與肝病的發(fā)展相一致，且可能與伏立康唑有關(guān)，則必須停藥。曾觀察到重癥患者應用本品時發(fā)生急性腎功能衰竭。本品經(jīng)常會與具有腎毒性的藥物合用或用于伴有可能引起腎功能減退的疾病的患者。因此應用本品時需要監(jiān)測腎功能，包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。表4，表5和表6列出了三項隨機、對照、多中心研究中，出現(xiàn)低鉀血癥的患者人數(shù)，以及有臨床意義的腎功能和肝功能異常的患者人數(shù)。在研究305中，食管念珠菌病患者隨機接受口服伏立康唑或口服氟康唑的治療。在研究307/602中，確診或擬診為侵襲性曲霉菌感染的患者，隨機接受伏立康唑或二性霉素B治療。在研究608中，念珠菌血癥患者，隨機接受伏立康唑或二性霉素B/氟康唑序貫治療。表4．方案305-食管念珠菌病患者表5．方案307/602-侵襲性曲霉菌病的初始治療表6：方案608-念珠菌血癥的治療LLN:正常值下限
【禁忌】本品禁用于對其活性成分或?qū)x形劑過敏者。伏立康唑與其它唑類抗真菌藥間的交叉過敏情況目前尚無資料。對其它唑類藥物過敏者，應慎用伏立康唑。本品禁止與CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齊特或奎尼丁合用，因為本品可使上述藥物的血濃度增高，從而導致QTc間期延長，并且偶見尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速 (參見)。因為伏立康唑可顯著增加西羅莫司的血藥濃度，故禁止合用這兩種藥物 (參見)。因利福平，卡馬西平和苯巴比妥可以顯著降低本品的血濃度，故本品禁止與這些藥物合用。 (參見)。本品禁止與高劑量的利托那韋 (每次400mg，每日兩次以上) 合用。健康受試者同時應用此劑量的利托那韋與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。 (參見，對于低劑量的合用請參見。)本品禁與麥角生物堿類藥物 (麥角胺，二氫麥角胺) 合用。麥角生物堿類為CYP3A4的底物，二者合用后麥角類藥物的血藥濃度可能會增高而導致麥角中毒 (參見)。伏立康唑禁止與圣約翰草合用 (參見)。
【注意事項】
心律失常和QT間期延長：包括伏立康唑在內(nèi)的許多唑類藥物會引起QT間期延長。在臨床研究和上市后監(jiān)測中，有心律失常 (包括室性心律失常，如：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速)、心臟驟停和猝死的罕見報道。這些情況多出現(xiàn)于具有多種危險因素的重癥患者，如：對心肌細胞有毒性的化療、心肌病、低鉀血癥以及合并使用可能引起此類情況的藥物。伏立康唑應慎用于上述具有潛在心律失常危險的患者。伏立康唑給藥前，應嚴格糾正血鉀、鎂、鈣等電解質(zhì)異常。與靜脈滴注有關(guān)的反應健康受試者在靜脈滴注過程中曾發(fā)生的與滴注相關(guān)的類過敏反應主要為潮紅、發(fā)熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應并不常見。癥狀多在開始靜滴后即刻出現(xiàn)，一旦出現(xiàn)上述反應考慮停藥。患者須知應當告知患者：伏立康唑片劑應至少在餐后1小時或餐前1小時服用。伏立康唑可能會引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛。如果在用藥過程中出現(xiàn)視覺改變，應避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機器。用藥期間應避免強烈的、直接的陽光照射。伏立康唑口服干混懸劑中含有蔗糖成分，故伴有罕見的先天性果糖不耐受、蔗糖酶一異麥芽糖酶缺陷或葡萄糖一半乳糖吸收障礙的患者，不宜應用本品。實驗室檢查使用伏立康唑前應糾正電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。需要評估患者的腎功能 (主要為血肌酐) 和肝功能 (主要為肝功能檢查和膽紅素)。藥物相互作用詳見。肝功能損害的患者建議繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否有進一步的升高。建議輕度到中度肝硬化者 (Child-PughA和B) 伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無伏立康唑應用于重度肝硬化者(Child-PughC)的研究。有報道伏立康唑與肝功能檢查異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關(guān)。因此嚴重肝功能不全的患者應用本品時必須權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測藥物的毒性反應。腎功能損害的患者中度到嚴重腎功能減退 (肌酐清除率50ml/min) 的患者應用本品時，可能發(fā)生賦形劑SBECD蓄積。除非應用靜脈制劑的利大于弊，否則應選用口服給藥。腎功能障礙者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血肌酐水平，如有升高應考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少許藥物，無需調(diào)整劑量。賦形劑SBECD在血液透析中的清除率為55ml/min。致癌作用、致突變作用和生殖損害在大鼠和小鼠中進行了為期2年的伏立康唑致癌力研究。分別給大鼠口服6，18或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計算，分別給予0.2，0.6或1.6倍常用維持劑量的伏立康唑。在給予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中檢測到肝細胞腺瘤，在給予6mg/kg和50mg/kg劑量的雄鼠中檢測到肝細胞癌。分別給小鼠口服10，30或lOOmg/kg的伏立康唑，或按mg/m2計算，分別給予0.1，0.4或1.4倍常用維持劑量的伏立康唑，在兩種性別的小鼠中均檢測到肝細胞腺瘤，在給予1.4倍常用維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測到了肝細胞癌。在體外人淋巴細胞培養(yǎng)過程中加入伏立康唑，可觀察到伏立康唑的致畸變作用 (主要為染色體斷裂)。在Ames試驗、CHO試驗，小鼠微核試驗或DNA修復試驗 (非常規(guī)DNA合成試驗) 中均未發(fā)現(xiàn)伏立康唑有基因毒性。初步研究結(jié)果顯示50mg/kg，或1.6倍建議維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降，但大規(guī)模的生殖研究未發(fā)現(xiàn)上述顯著差異。致畸性妊娠分類D見。對駕駛和操作機器能力的影響本品對駕駛和操作機器的能力有一定影響。本品可能會引起一過性的、可逆性的視覺改變，包括視力模糊、視覺改變、視覺增強和/或畏光�；颊叱霈F(xiàn)上述癥狀時必須避免從事有危險的工作，例如駕駛或操作機器。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性 (參見)，但對人體的潛在危險性尚未確定。伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。育齡期婦女育齡期婦女應用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。哺乳期婦女尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。
【兒童用藥】在245例2歲到12歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性，這些患者在藥代動力學試驗(87例兒童患者)和同情性使用項目 (158例兒童患者) 中應用了伏立康唑。這245例患兒中的不良事件特征與成年人中的情況相似。22例年齡不足2歲的患者在同情性使用項目中接受了伏立康唑治療，報告了下列不良事件 (不能排除與伏立康唑有關(guān))：光敏反應，心律失常，胰腺炎，血膽紅素升高，肝酶升高，皮疹和視乳頭水腫。上市后報道中已有兒童患者胰腺炎的報道。
【老人用藥】在多劑量給藥的治療研究中，>65歲的患者占9.2%，>75歲的患者占1.8%。在一項健康志愿者中進行的研究顯示，老年男性的總暴露量 (AUC) 和血藥峰濃度 (Cmax) 較年輕男性為高。對10項伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動力學資料進行分析，結(jié)果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80%-90%。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調(diào)整劑量。
【藥物過量】在臨床研究中有3例兒科患者意外發(fā)生藥物過量。這些患者接受了5倍于靜脈推薦劑量的伏立康唑，其中出現(xiàn)1例持續(xù)10分鐘的畏光不良事件。目前尚無己知的伏立康唑的解毒劑。伏立康唑己知的血液透析的清除率為121ml/min，賦形劑SBECD的血液透析清除率為55ml/min。所以當藥物過量時血液透析有助于將伏立康唑和SBECD從體內(nèi)清除。
【藥理】伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬 (包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株) 具有抗菌作用，對所有檢測的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動物實驗發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關(guān)。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關(guān)性，并且藥物的血濃度和臨床療效之間似乎也無相關(guān)性。這是唑類抗真菌藥的特點。微生物學臨床研究表明伏立康唑?qū)η箤�，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效 (好轉(zhuǎn)或治愈，參見部分)。其他伏立康唑治療有效 (通常為治愈或好轉(zhuǎn)) 的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙狀明
【毒理】耐藥性關(guān)于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未獲知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些唑類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。臨床前安全性資料重復給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝臟。與其他抗真菌藥相似，實驗動物發(fā)生肝毒性時的血漿暴露量相當于人用治療劑量所達到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的實驗發(fā)現(xiàn)伏立康唑也可誘導腎上腺發(fā)生微小病變。其他對安全性藥理學、生殖毒性和潛在致癌性的常規(guī)研究未發(fā)現(xiàn)伏立康唑?qū)θ梭w有特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當于人用治療劑量所達到的暴露量時，對大鼠具有致畸作用，對家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，給予大鼠低于人用治療劑量所達到的暴露量后，大鼠妊娠時間延長，分娩時間延長，引起難產(chǎn)導致母鼠死亡，圍產(chǎn)期幼鼠存活率降低。與其他唑類抗真菌藥相仿，伏立康唑影響分娩的機制很可能有種屬特異性，其中包括降低雌二醇的水平。在賦
【執(zhí)行標準】進口藥品注冊標準JX20100026
【藥代動力學】
一般藥代動力學特點分別在健康受試者、特殊人群和患者中進行了伏立康唑的藥代動力學研究。對伴有曲霉病危險因素 (主要為淋巴系統(tǒng)或造血組織的惡性腫瘤) 的患者研究發(fā)現(xiàn)，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動力學特點 (包括吸收快，吸收穩(wěn)定，體內(nèi)蓄積和非線性藥代動力學) 與健康受試者一致。由于伏立康唑的代謝具有飽和性，所以其藥代動力學呈非線性，藥量暴露增加的比例遠大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量(AUCτ)平均增加2.5倍。當給予受試者推薦的負荷劑量 (靜脈滴注或口服) 后，24小時內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。如不給予負荷劑量，每日2次多劑量給藥后大多數(shù)受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩(wěn)態(tài)。吸收口服本品吸收迅速而完全，給藥后1-2小時達血藥峰濃度�？诜蠼^對生物利用度約為96%。當多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別減少34%和24%。胃液pH值改變對本品吸收無影響。分布穩(wěn)態(tài)濃度下伏立康唑的分布容積為4.6l/kg，提示本品在組織中廣泛分布。血漿蛋白結(jié)合率約為
【ATC分類】J02A
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD009782
【貯藏】密閉，在室溫下保存。稀釋后的溶液：2℃到8℃保存，不超過24小時 (放在冰箱內(nèi))。本品為密閉的無菌粉末。因此，從微生物學的角度來看，稀釋后必須立即使用。如果不立即靜脈滴注，除非是在無菌環(huán)境下稀釋，否則需保存在2℃到8℃的溫度下，保存時間不超過24小時。2℃到8℃時，24小時內(nèi)本品的化學和物理性質(zhì)保持穩(wěn)定。
