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淺談一致性評價中輔料問題的理解與分析

廣州市桐暉藥業(yè)有限公司2018/7/25 11:35:58

對于注射用輔料的研究和標準，中國藥典逐漸加大收載力度和提升標準要求。由于輔料與注射劑的性密切相關(guān)，2015版中國藥典已收錄了23個注射用輔料，未來還要增加一些。目前很多公布的藥用輔料在命名中規(guī)格是不體現(xiàn)的，級別是體現(xiàn)的，需關(guān)注區(qū)分。

一、注射劑中輔料選擇的幾點要求

①應(yīng)**輔料本身首先是，穩(wěn)定的；

② 輔料要進行關(guān)聯(lián)審評；

③ 純度、生物負荷的要求要高；

④ 需要有相應(yīng)的質(zhì)量標準進行質(zhì)控，質(zhì)量標準可以企業(yè)自行擬定，如果中國藥典中已有標準，應(yīng)采用該標準進行控制，也可參照主流國家藥典中的標準。

⑤特殊注射劑可能要通過動物實驗來確定輔料的性，而且替代方案、替代技術(shù)要建立起來。輔料更應(yīng)與原料、包材整體關(guān)聯(lián)研究性、有效性、穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性，依從性方面可不作為主要研究內(nèi)容。

二、對注射劑一致性評價輔料要求

注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95％~105％。如附帶專用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專用溶劑處方一致。其中，對于輔料相同，也是有一定要求的——規(guī)格相同，但參比制劑中輔料的規(guī)格難以確定，理論上輔料的純度高，細菌內(nèi)毒素水平低，風險會減小。

過量投料的問題，要參考ICH Q8的要求來進行。原則上不希望注射劑過量投料，但在裝量上可參照中國藥典的要求有一定過量，以消除抽取溶液時殘留部分對給藥劑量準確性產(chǎn)生的影響。

三、注射用輔料質(zhì)量要求

質(zhì)量標準問題，中國藥典標準首先應(yīng)要遵循。如中國藥典未收載公布，需輔料企業(yè)自行擬定，進行選擇時應(yīng)考慮考察標準適用性—項目設(shè)置的合理性、方法適用性、限度合理性及樣品是否符合標準等。

輔料的功能性問題需要關(guān)注或考察輔料的功能性指標：如助懸劑羧甲基纖維素鈉的分子量及取代情況，表面活性劑的臨界膠束濃度、zui大載藥量、性、生物限度等都要研究說明。

輔料生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、名稱、標準要求等一定要滿足生產(chǎn)要求或藥典規(guī)定。否則需按照新輔料進行研究。

新輔料，必須進行性評價首先**輔料本身的性，對此CDE和藥典委員會都有公布相應(yīng)的指導(dǎo)原則。

三、不同功能性輔料的考慮

抑菌劑

原則上注射劑不允許使用。注射劑本身又要**無菌。對于不能通過滅菌方式達到無菌效果的注射劑，過濾可能也存在問題，這種情況就必須在無菌條件下加入抑菌劑，且必須說明抑菌劑的規(guī)格、加入的原因及如何**滿足要求。

抗氧化劑

很多藥物制劑容易氧化，盡管會有很多方法來控制，如充惰性氣體、加抗氧劑及助抗氧劑，抗氧化劑選擇也是一個具體的問題。

緩沖劑

很多藥物容易水解，通過加入一定的緩沖對，可以起到防止藥物快速水解的作用。

金屬螯合劑

藥物水解及氧化，很多情況下是受金屬離子的催化影響的，加入金屬螯合劑通過螯合作用就能減小甚至消除該影響。美國EDTA用得相對較多，國內(nèi)更推薦用依地酸鈣鈉。因為EDTA會螯合鈣，會產(chǎn)生鈣流失。因此在選擇時，需要考量是長期使用還是短暫使用，如果短暫使用，可能用EDTA也是可以的。

填充劑

填充劑主要是針對凍干制劑，起到填充保護的作用。凍干制劑在輔料選擇時應(yīng)考慮兩個溫度：一是低共熔點、一個是臨界溫度。如凍干保護劑（乳糖、甘露醇、聚維酮及****等）及緩沖劑等選擇時，都應(yīng)考慮這兩個關(guān)鍵溫度。

增溶劑

與表面活性劑相似，但是有一些性質(zhì)不同，使用時應(yīng)注意考慮其生物負荷和CMC（臨界膠束濃度）。

滲透壓調(diào)節(jié)劑

用量有相應(yīng)的要求，純度要求較高，通過理論計算和實際測定結(jié)果通常會存在一定差異。

消泡劑

高分子物質(zhì)，生產(chǎn)過程中易產(chǎn)生氣泡，灌注時難于**裝量合格，熔封時不易操作，因此必要時加入，且必須進行說明。

對注射劑而言，輔料因素始終是一個很重要的因素。在講清楚處方和工藝之前，必須先把輔料選擇的依據(jù)講清楚，輔料的來源、質(zhì)量標準情況、規(guī)格、用量等必須闡述清楚。 這是必要條件，也是充分條件！

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