白云山鹽酸美金剛片（國產(chǎn)）說明書
2022/11/22  閱讀數(shù)：

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白云山鹽酸美金剛片(國產(chǎn))外包裝



白云山鹽酸美金剛片(國產(chǎn))說明書文字版

核準(zhǔn)日期：

修改日期：

鹽酸美金剛片說明書

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【藥品名稱】

通用名稱：鹽酸美金剛片

英文名稱：Memantine Hydrochloride Tablets

漢語拼音：Yansuan Meijingang Pian

【成份】本品主要成份為鹽酸美金剛

化學(xué)名稱：1-氨基-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C12H21N·HCl

分子量：215.77

【性狀】

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【適應(yīng)癥】

治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆。

【規(guī)格】

10mg

【用法用量】

本品應(yīng)由對阿爾茨海默型癡呆的診斷和治療富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方并指導(dǎo)患者的使用�；颊呱磉呌邪磿r(shí)監(jiān)督患者服藥的照料者的情況下才能開始治療。應(yīng)按照現(xiàn)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)和指南對癡呆進(jìn)行診斷。美金剛的耐受性和劑量應(yīng)當(dāng)從開始治療起三個(gè)月內(nèi)依據(jù)一定的基礎(chǔ)反復(fù)評估。此后，根據(jù)現(xiàn)行的臨床治療指南，美金剛的臨床獲益和患者的耐受性應(yīng)當(dāng)依據(jù)一定基礎(chǔ)下根據(jù)現(xiàn)行臨床指南重新評估。一旦治療獲益較為明顯同時(shí)患者可以耐受美金剛治療，維持治療就應(yīng)當(dāng)繼續(xù)。反之，就應(yīng)當(dāng)中斷美金剛的維持治療。

本品每日服用一次，應(yīng)在每日相同的時(shí)間服用，可空腹服用，也可隨食物同服。

成人：每日最大劑量20mg。為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，在治療的前3周應(yīng)按每周遞增5mg劑量的方法逐漸達(dá)到維持劑量，具體如下：

治療第一周的劑量為每日5mg（每次半片），

第二周每日10mg（每次一片，每日一次），

第三周每日15mg（每次一片半），

第四周開始以后服用推薦的維持劑量每日20mg（每次兩片，每日一次）。

老年患者：根據(jù)臨床研究的結(jié)果，65歲以上患者推薦劑量為每日20mg（每次兩片，每日一次）（參見【老年用藥】）。

兒童及青少年患者：由于尚無本品用于兒童及青少年的安全性及有效性數(shù)據(jù)，不推薦本品用于兒童及青少年（參見【兒童用藥】）。

腎功能不全患者：對于輕度腎功能不全（肌酐清除率50～80ml/分鐘）患者，無需調(diào)整劑量。對于中度腎功能不全（肌酐清除率30～49ml/分鐘）的患者，美金剛的劑量應(yīng)減至每日10mg；如果治療開始至少7天后，患者可以很好耐受，可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)劑量調(diào)整方案將服用劑量增加至20mg/日。對于嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率5～29ml/分鐘），美金剛的劑量應(yīng)為每日10mg。

肝功能不全患者：輕度至中度肝功能不全患者（肝功能分級為Child-Pugh A和 Child-Pugh B）無需調(diào)整劑量。目前尚無美金剛應(yīng)用于嚴(yán)重肝功能不全患者的資料。不推薦本品用于重度肝功能不全患者。

【不良反應(yīng)】

中重度至重度阿爾茨海默型癡呆患者參加的臨床研究中，美金剛治療組包括1784位患者，安慰劑組包括1595位患者，本品的不良事件總發(fā)生率與安慰劑水平相當(dāng)，且所發(fā)生的不良事件通常為輕中度。服用美金剛治療患者的發(fā)生率高于安慰劑組的常見不良反應(yīng)分別為：頭暈（6.3%vs.5.6%）、頭痛（5.2%vs.3.9%）、便秘（4.6%vs.2.6%）、嗜睡（3.4%vs.2.2%）和高血壓（4.1%vs.2.8%）。

下表列出了自本品全球首次上市后臨床研究累計(jì)觀察到的不良事件。每組中，不良事件均按嚴(yán)重程度降序排列。

按人體器官系統(tǒng)和發(fā)生率分類的不良反應(yīng)如下：

十分常見（≥10%）

常見（≥1/100且＜1/10）

偶見（≥1/1000且＜1/100）

罕見（≥1/10000且＜1/1000）

十分罕見（≤1/10000）

不詳（無法通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)確定）



1幻覺主要出現(xiàn)在重度阿爾茲海默型癡呆患者中。

2來源于上市后的個(gè)案報(bào)道。

阿爾茲海默型癡呆患者常伴有抑郁和自殺傾向和自殺行為，曾有服用本品后發(fā)生此類事件的報(bào)道。

【禁忌】

對本品的活性成分或其輔料過敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】

癲癇患者、有驚厥史或癲癇易感體質(zhì)的患者服用美金剛時(shí)應(yīng)慎重。

應(yīng)避免與N-甲基-D天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑如金剛烷胺、氯胺酮或右美沙芬合用。這些藥物與美金剛作用的受體系統(tǒng)相同，可能使藥物不良反應(yīng)（主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)）的發(fā)生率增加或?qū)е虏涣挤磻?yīng)加重（參見【藥物相互作用】）。

尿液pH值升高的患者服用本品時(shí)必須進(jìn)行密切監(jiān)測。升高尿pH值的因素包括飲食結(jié)構(gòu)的驟然改變，如從肉食改為素食，或大量服用呈堿性的胃酸緩沖液。此外，腎小管酸中毒（RTA）或變形桿菌所致的嚴(yán)重泌尿系感染患者，尿的pH值也會升高（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】“消除”部分）。

由于大多數(shù)臨床研究未對近期發(fā)生心肌梗死、非代償性充血性心力衰竭（NYHA Ⅲ-Ⅳ）或未得到有效控制的高血壓患者進(jìn)行研究，因此這些患者應(yīng)用美金剛的資料有限，在服用本品時(shí)應(yīng)密切觀察。

中重度至重度阿爾茨海默型癡呆病通常會導(dǎo)致駕駛和機(jī)械操作能力的損害，且美金剛可能對患者的反應(yīng)能力有輕到中度影響，因此服用本品的患者在駕車或操作機(jī)械時(shí)要特別小心。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠：目前尚無本品用于妊娠患者的臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示在給予相當(dāng)于或略高于人體用藥劑量水平的美金剛時(shí)可能導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（參見【藥理毒理】）。對人體的潛在危險(xiǎn)性尚不清楚。除非明確需要，在妊娠期不應(yīng)服用本品。

哺乳期：尚不明確美金剛是否能夠從母乳中泌出，但是考慮到美金剛的親脂性，這種可能性是存在的。因此哺乳期婦女服用本品時(shí)應(yīng)停止哺乳。

【兒童用藥】

尚無本品用于兒童和青少年的療效和安全性資料。

【老年用藥】

65歲以上患者的推薦劑量為每日20mg（每次兩片，每日一次）。

【藥物相互作用】

根據(jù)本品的藥理作用和作用機(jī)制，可能發(fā)生下列相互作用：

1. 在合并使用NMDA拮抗劑時(shí)，左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物的作

用可能會增強(qiáng)，巴比妥類和神經(jīng)阻滯劑的作用有可能減弱。美金剛與抗痙攣藥物（如丹曲洛林或巴氯芬）合用時(shí)可以改變這些藥物的作用效果，因此需要進(jìn)行劑量調(diào)整。

2. 因?yàn)槊澜饎偱c金剛烷胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都是NMDA拮抗劑，因此應(yīng)避免合用，以免

發(fā)生藥物中毒性精神病。同樣道理，也不應(yīng)將美金剛與氯胺酮或右美沙芬合用（參見【注意事項(xiàng)】）。在已發(fā)表的一個(gè)病案報(bào)道中，美金剛與苯妥英合用可能風(fēng)險(xiǎn)增加。

3. 由于其他藥物（如西咪替丁，雷尼替丁，普魯卡因酰胺，奎尼丁、奎寧以及尼古�。┡c金剛烷胺共用相同的腎臟陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，因此也有可能與美金剛產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致血漿水平升高的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

4. 美金剛與雙氫克脲噻（HCT）或任何一個(gè)含HCT的復(fù)方制劑合并應(yīng)用時(shí)有可能使HCT的血清水平降低。

5. 曾有上市后個(gè)案報(bào)道，本品與華法令合用導(dǎo)致國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）增加。雖然因果關(guān)系尚未建立，仍需嚴(yán)密觀察合并口服抗凝劑患者的凝血時(shí)間或INR。

對年輕健康受試者進(jìn)行的單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究中，未發(fā)現(xiàn)美金剛與優(yōu)降糖/二甲雙胍、多奈哌齊有相互作用。

一項(xiàng)對年輕健康受試者進(jìn)行的臨床研究表明，美金剛對加蘭他敏的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。

美金剛在離體條件下不抑制細(xì)胞色素酶（CYP 1A2、2A6、2C9、2D6、2E1、3A）、環(huán)氧化物水解酶和硫酸化以及含單氧化酶的黃素的活性。

【藥物過量】

從臨床研究和上市后經(jīng)驗(yàn)中獲得的藥物過量經(jīng)驗(yàn)有限。

癥狀：較大的藥物過量（分別服用200mg和105mg/日，共服用3天），出現(xiàn)的以下任一癥狀：疲倦、虛弱和/或腹瀉或無癥狀。在服藥低于140mg或劑量不詳?shù)幕颊咧�，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（混亂、睡意、嗜睡、眩暈、興奮、攻擊行為、幻覺和步態(tài)異常）和/或胃腸道反應(yīng)（嘔吐和腹瀉）。

藥物過量最極端的個(gè)案中，患者服用了總量達(dá)2000mg的美金剛后出現(xiàn)中樞神經(jīng)反應(yīng)（昏迷10天，其后出現(xiàn)復(fù)視及興奮）�；颊呓邮芰藢ΠY治療及血漿除去法治療�；颊咧斡�后未遺留永久性后遺癥。

另有一例嚴(yán)重藥物過量患者同樣生還并被治愈�；颊呖诜�了高達(dá)400mg的美金剛，服藥后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（包括不安、精神病性癥狀、視幻覺、驚厥前兆、嗜睡、木僵和意識障礙）。

處理：對癥治療。對中毒或藥物過量沒有專門的解毒劑。標(biāo)準(zhǔn)臨床程序包括去除活性成分，如洗胃、活性碳（防止?jié)撛诘哪c肝循環(huán)）、尿酸化功能、如必要進(jìn)行強(qiáng)制利尿。

如果出現(xiàn)全身性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）過度刺激的癥狀和體征，應(yīng)考慮進(jìn)行謹(jǐn)慎的對癥治療。

【藥理毒理】

藥理作用

研究認(rèn)為興奮性氨基酸谷氨酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)N-甲酰-D-天冬氨酸（NMDA）受體的持續(xù)激活與阿爾茨海默癥有關(guān)。美金剛是一種低到中等親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑，能優(yōu)先與NMDA受體操控的陽離子通道結(jié)合，這可能與其治療作用有關(guān)。未見美金剛阻止或減慢阿爾茨海默病患者神經(jīng)退行性改變的證據(jù)。

 美金剛與GABA、苯二氮卓、多巴胺、腎上腺素能、組胺、甘氨酸受體、電壓依賴的Ca2+、Na+、K+通道親和力較低。美金剛也可拮抗5HT3受體，效能與NMDA受體相似，拮抗煙堿型乙酰膽堿受體的效能為NMDA受體的1/6～1/10。體外研究顯示，美金剛不影響多奈哌齊、加蘭他敏或他克林對乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制作用。

毒理研究

遺傳毒性

美金剛Ames試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、大鼠在體染色體損傷細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，中國倉鼠V79細(xì)胞基因突變試驗(yàn)結(jié)果為可疑。

生殖毒性

雌性大鼠自交配前14天至交配期、妊娠及哺乳期，雄性大鼠自交配前60天至交配期，經(jīng)口給予美金剛劑量達(dá)18 mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量[MRHD]的9倍），未見對生育力或生殖行為的影響。

妊娠大鼠與兔于器官形成期經(jīng)口給予美金剛，試驗(yàn)最高劑量下未見畸形（大鼠與家兔分別為18與30 mg/kg/天，按mg/m2推算，分別相當(dāng)于MRHD的 9與30倍 ）。

大鼠交配前至產(chǎn)后期經(jīng)口給予美金剛18 mg/kg/天時(shí)，可見輕微母體毒性、幼仔體重減輕、未骨化頸椎椎骨發(fā)生率增加。大鼠自妊娠第15天至產(chǎn)后期經(jīng)口給予美金剛18 mg/kg/天時(shí)，可見輕微母體毒性和幼仔體重減輕。6 mg/kg/天劑量（按mg/m2推算，相當(dāng)于MRHD 的3倍）時(shí)未見上述毒性。

致癌性

小鼠經(jīng)口給藥113周的致癌性試驗(yàn)中，美金剛給藥劑量高達(dá)40 mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于MRHD的10倍），未見致癌性。大鼠經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn)中，劑量高達(dá)40 mg/kg/天連續(xù)給藥71周，然后改為20 mg/kg/天連續(xù)給藥128周（按mg/m2推算，分別相當(dāng)于MRHD的20與10倍），未見致癌性。

其他

美金剛可引起大鼠后扣帶回和壓后新皮質(zhì)的皮質(zhì)Ⅲ和Ⅳ層的多極細(xì)胞和錐體細(xì)胞中的神經(jīng)元損傷（空泡化和壞死），與已知發(fā)生在嚙齒類動(dòng)物給予其他NMDA受體拮抗劑的情況類似。單次給予美金剛后即發(fā)現(xiàn)了病變。在大鼠每日一次經(jīng)口給予美金剛的14天試驗(yàn)中，神經(jīng)元壞死的無反應(yīng)劑量為MRHD的6倍（按mg/m2推算）。

在雌性大鼠的急性和重復(fù)給藥神經(jīng)毒性試驗(yàn)中，與單用美金剛相比，美金剛與多奈哌齊經(jīng)口聯(lián)合用藥，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變性的發(fā)生率、嚴(yán)重程度以及分布增加，聯(lián)合用藥的無反應(yīng)劑量與美金剛和多奈哌齊人體血漿暴露量有關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)與人的相關(guān)性尚不明確。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

美金剛的絕對生物利用度約為100%，Tmax為3～8小時(shí)，食物不影響美金剛的吸收。在10～40mg劑量范圍內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。美金剛每日劑量20mg時(shí)的穩(wěn)態(tài)血漿濃度在70-150ng/ml（0.5-1mmol）之間，存在較大的個(gè)體差異。每日給予5-30mg美金剛后的平均腦脊液（CSF）/血清比值為0.52。分布容積大約為10L/kg。血漿蛋白結(jié)合率為45%。

在人體內(nèi)，約80%以原形存在。在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為N-3,5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羥基美金剛和6-羥基美金剛的同質(zhì)異構(gòu)體混合物以及1-亞硝基-3,5-二甲基-金剛烷胺。這些代謝產(chǎn)物都不具有NMDA拮抗活性。在離體實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)本品經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。

在一項(xiàng)口服14C-美金剛的研究中，平均84%的本品在20天內(nèi)排出體外，99%以上經(jīng)腎臟排泄。

本品的消除半衰期t1/2為60-100小時(shí)。在腎功能正常的志愿者中，總體清除率（Cltot）為170ml/min/1.73m2，其中部分總體腎臟清除率是通過腎小管分泌來實(shí)現(xiàn)的。

腎小管還可重吸收美金剛，可能與陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的參與有關(guān)。在尿液呈堿性條件時(shí)，本品的腎臟清除率下降到1/7至1/9。而堿性尿液可見于飲食習(xí)慣驟然改變（如從肉食轉(zhuǎn)為素食時(shí)）或攝入大量呈堿性的胃酸緩沖液時(shí)。

特殊患者人群：在腎功能正�；驕p退（肌酐清除率50-100ml/min/1.73m2）的老年志愿者中，肌酐清除率與美金剛的總腎臟清除率顯著相關(guān)。

還未研究肝臟疾病對美金剛藥代動(dòng)力學(xué)的影響。由于美金剛只有很小部分被代謝，且代謝產(chǎn)物不具有NMDA拮抗劑活性，因此當(dāng)存在輕中度肝功能障礙時(shí)，美金剛的藥代動(dòng)力學(xué)特性不會發(fā)生具有臨床意義的改變。

藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系：美金剛劑量為每日20mg時(shí)，腦脊液（CSF）中的美金剛濃度達(dá)到其ki值（ki=抑制常數(shù)），即在人體的額葉皮層為0.5μmol。

【貯藏】

密封保存。存放在兒童取不到的地方。

【包裝】

藥用鋁箔和聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復(fù)合硬片包裝。

包裝規(guī)格：7片/板；2板/盒，4板/盒，6板/盒，8板/盒。

【有效期】12個(gè)月。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20193268

【生產(chǎn)企業(yè)】

名    稱：廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠

生產(chǎn)地址：廣州市白云區(qū)同和街云祥路88號

公司簡介

白云山制藥總廠創(chuàng)立于1973年，是2021年世界500強(qiáng)企業(yè)排名468位、2020年中國500強(qiáng)企業(yè)排名155位、連續(xù)多年位居中國工業(yè)制藥百強(qiáng)榜首企業(yè)——廣藥集團(tuán)旗下最大的制藥工業(yè)企業(yè)和國內(nèi)實(shí)力較強(qiáng)的單體制藥工業(yè)企業(yè)，也是國內(nèi)著名的抗生素、抗ED藥生產(chǎn)企業(yè)，集科研、生產(chǎn)、銷售于一體，年銷售規(guī)模超過30億元，且銷售收入、利潤連續(xù)多年穩(wěn)定增長；現(xiàn)有員工1200人，“白云山”、“抗之霸”商標(biāo)分別于2006年、2012年被認(rèn)定為中國“馳名商標(biāo)”，目前擁有11個(gè)劑型超過300個(gè)品規(guī)的產(chǎn)品，抗生素產(chǎn)品群聲勢浩大，幾乎涵蓋了所有抗菌消炎常用品種；抗ED藥物產(chǎn)品群異軍突起，白云山金戈成為國內(nèi)首個(gè)上市的國產(chǎn)“偉哥”。

踐行“愛心永恒，質(zhì)量至上”的工作方針，堅(jiān)持五級質(zhì)量管理體系與全員質(zhì)量管理，全面保障產(chǎn)品質(zhì)量。作為廣東省首批質(zhì)量授權(quán)人試點(diǎn)單位，大力開展全員質(zhì)量管理工作并取得良好成績，2008年至今，已有三十多個(gè)QC小組獲得全國優(yōu)秀QC小組、全國醫(yī)藥行業(yè)優(yōu)秀QC小組。在國內(nèi)首家實(shí)行藥品銷售五包，獲得百姓放心藥品牌、百姓放心藥企業(yè)榮譽(yù)，連續(xù)28年獲得廣東省守合同、重信用企業(yè)，連續(xù)多年被評為廣東省最佳誠信企業(yè)；2014年被評為全國實(shí)施卓越績效模式先進(jìn)企業(yè)，2015年榮獲白云區(qū)區(qū)長質(zhì)量獎(jiǎng)。




編輯：Rae