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【山東博邁康】丁酸氯維地平新藥轉(zhuǎn)讓

發(fā)布時間：2022/12/28 10:23:00　瀏覽次數(shù)：1144　類別：技術(shù)

詳情介紹

一、概述
通用名：丁酸氯維地平
英文名：Cleviprex butyrate
產(chǎn)品名稱：4-（2，3-二氯苯基）-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基（1-丁酰氧基）甲脂
分子式：C21H23CI2NO6
分子量：456.32
CAS登錄號：167221-71-8
注冊分類：3.1
劑型：注射乳劑
給藥途徑：靜脈注射
規(guī)格：25MG/50ML(0.5MG/ML)\50MG/100ML(0.5MG/ML)

二：研發(fā)背景
近年來，隨著生活水平的不斷提高、老年人口的增長，高血壓正成為一種患病率極高的常見病。目前尚無有效的手段可以根治高血壓，一旦患上將伴隨終身并引起很多其他相關(guān)疾病、據(jù)國家衛(wèi)生部統(tǒng)計，2003年中國居民高血壓患病率為26.2‰，其中城市居民高達(dá)54.7‰,患病率之高居**慢性病之首。高血壓患病率近年來在中國呈上升趨勢，從1998年至2003年，幾乎翻了一倍，農(nóng)村居民患病率增長一倍有余。高血壓正嚴(yán)重危害人類生活水平及健康。同時“一次得病，終身用藥”的特點和龐大的患者群將為降壓藥物提供巨大的市場潛力。
根據(jù)流行病學(xué)資料，我國現(xiàn)有高血壓患者2億人，每年新發(fā)腦卒中200萬人，新發(fā)心肌梗死50萬人，死于心腦血管病300萬人，每年主要心血管的直接醫(yī)療費達(dá)1300億元，其中用于高血壓的醫(yī)療費達(dá)366億元。
在過去30年中，科研人員開發(fā)了幾類新藥：60年代的利尿劑，70年代的B-受體阻滯劑，80年代的鈣通道拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）。經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用，這些藥物治療效果得到了臨床醫(yī)生及患者的肯定。但在臨床應(yīng)用過程中，這些藥物的局限性也日漸明顯。
在各類抗高血壓藥物中，鈣拮抗劑占有40%以上的市場，居高榜首。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的市場份額逐年緩慢萎縮，而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的市場份額則從2004年的11.5%快速攀升到2007年的24.65%。
從**的份額上看，2005年排名前5位的品種的份額為47.5%，2007年排名前5位品種的市場為44.33%，可見該市場的集中度較高。在2007年前20位品種中，鈣拮抗劑有6個，占40.21%的市場份額；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑有5個，占22.76%；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有3個，占10.71%；β -受體阻滯劑也有3個，占8.48%。在整個抗高血壓藥物醫(yī)院市場中鈣拮抗劑占據(jù)40%以上的市場份額，排在各類藥物首位。
鈣拮抗劑可用于**程度的高血壓，尤其適用于高血壓或并發(fā)穩(wěn)定性心絞痛的老年患者。但心臟傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭患者禁用非二氫吡啶類拮抗劑；不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死時禁用速效二氫吡啶類拮抗劑。臨床治療高血壓應(yīng)優(yōu)選鈣拮抗劑的長效制劑。資料顯示，**代CCB為原始型藥物，包括硝苯地平，維拉帕米和硫氮唑酮，因其作用時間短，又稱短效CCB。第二代CCB藥物動力學(xué)特征有所改善或血管選擇性有所提高。本類藥物存在的問題是，生物利用率仍較低，谷峰血漿濃度波動大，作用的突然消失而導(dǎo)致可能的療效快速消失，臨床效應(yīng)仍不一定。第三代CCB為特殊的長效制劑，其分子結(jié)構(gòu)本身作用時間長，療效不受胃腸功能和食物的影響，也可以喝絕大多數(shù)藥物一起服用。

三：研究進(jìn)展
丁酸氯維地平是由英國AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，2008年8月首次在美國上市，商品名Cleviprex。本品為注射乳劑，用于治療不宜口服或者口服無效的高血壓，也可用于治療外科手術(shù)后急性血壓升高。
近10年中，尚無靜脈注射的抗高血壓新藥上市。本品是**個靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。在美國獲準(zhǔn)上市是基于對1406例治療和手術(shù)患者6項Ⅲ期臨床研究的結(jié)果。**Ⅲ期臨床研究均其主要終點指標(biāo)。本品起效快，作用消除也快，可遞增劑量準(zhǔn)確的控制血壓。與目前許多靜脈注射經(jīng)腎和（或）肝代謝的抗高血壓藥不同，其在血液和組織中代謝，因而不在體內(nèi)蓄積。
該品作為一種新型靜脈注射用抗高血壓，代表了當(dāng)前高血壓治療中的一大進(jìn)步，其可以在危重病護理中快速、**地控制高血壓。來自急診室、手術(shù)室和重癥監(jiān)護室的綜合資料顯示，丁酸氯維地平的上市，將為醫(yī)生控制患者血壓時提供新的、重要的臨床手段。
本品國內(nèi)尚無制劑進(jìn)口。因?qū)＠拗�，本品國�?nèi)尚無申報，不過已經(jīng)有單位進(jìn)行合成研究，并無原料成品對外銷售。
本品25毫克/50毫升/支 10支/盒，美國售價為3000美金，約合人民幣2萬。

四、臨床試驗
1、心臟手術(shù)中氯維地平與安慰劑對照，考察降血壓臨床效果
152名計劃進(jìn)行心臟手術(shù)的患者，當(dāng)前或者近期患有高血壓。分別進(jìn)行氯維地平和安慰劑治療。研究結(jié)果表明：患者給以氯維地平，治療失效率明顯降低。氯維地平在中間值60min既實現(xiàn)目標(biāo)血壓，氯維地平給藥期間心率稍有升高。每一組的不良反應(yīng)類似。表明氯維地平可以有效的降低血壓，達(dá)到目標(biāo)血壓水平，同時耐受性良好。
2、比較在治療心臟手術(shù)患者急性高血壓中氯維地平、硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平的療效
心臟手術(shù)期間急性高血壓難以處理，并可能影響患者。在評估氯維地平在高血壓患者手術(shù)期間處理可靠性的試驗中，對比氯維地平、硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平的可靠性與有效性。
三組預(yù)期、隨機、公開平行對比研究中，分別分析在61個臨床中心進(jìn)行的心臟手術(shù)患者應(yīng)用氯維地平、硝酸甘油、硝普鈉、尼卡地平的數(shù)據(jù)。共計招募1964名患者，其中1512名符合試驗標(biāo)準(zhǔn)�；颊弑浑S機分為三組平行對比處理試驗組。主要的試驗終點是30天內(nèi)死亡發(fā)生率、心肌梗死、中風(fēng)或者腎功能紊亂。
研究結(jié)果顯示：對比其他處理方式對比其他處理方式，氯維地平治療組心肌梗死、中風(fēng)或腎功能紊亂的發(fā)生率與其他治療組沒有差異。氯維地平治療組死亡率與硝酸甘油或尼卡地平組無差異，硝普鈉治療組患者的死亡率較氯維地平治療組的死亡率明顯較高（P=0.004）。
在將血壓維持在預(yù)期的血壓范圍內(nèi)，氯維地平較硝酸甘油或硝普鈉更為有效，與尼卡地平相當(dāng)。但是當(dāng)血壓范圍狹窄時，與尼卡地平相比較，氯維地平較少發(fā)生偏出血壓范圍的情況。
試驗結(jié)論：對于治療心臟手術(shù)期間患者的急性高血壓，氯維地平是一種有效的降血壓藥物。
3、治療難治性高血壓
據(jù)中國醫(yī)藥報訊 *近完成的一項名為VELOCITY的研究顯示，對于合并腎功能不全或急性心力衰竭的嚴(yán)重高血壓患者，氯維地平可能是一種有前景的藥物。
VELOCITY是一項多中心，開放標(biāo)簽臨床研究，入選126名嚴(yán)重的高血壓患者（持續(xù)收縮壓＞180毫米汞柱）�；颊呓邮苈染S地平靜注2毫克/小時，≥3分鐘，然后根據(jù)需要每3分鐘倍增劑量，達(dá)到*大32毫克/小時，持續(xù)18-96小時。每例患者預(yù)先設(shè)定*初的收縮壓靶標(biāo)范圍，要求30分鐘內(nèi)達(dá)到靶標(biāo)。
研究入選了24名腎功能不全患者。另外，研究中心沒有患者發(fā)生低血壓。

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