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“利伐沙班片”技術轉讓
發(fā)布時間：2014/12/26 10:14:00 瀏覽次數(shù)：245 類別：其它詳情介紹
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“利伐沙班片”技術轉讓
Rivaroxaban tablets
【注冊分類】化藥6類
【規(guī) 格】10mg
【適 應 癥】
用于預防髖關節(jié)和膝關節(jié)置換術后患者深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。
【項目簡介】
1.立題目的與依據(jù)
利伐沙班(Rivaroxaban，BAY5927939，商品名：Xarelto) 化學名為：5-氯-N-{ [ 2-氧代-3-[ 4-(3-氧嗎啉-4-基)苯基]噁唑烷酮-5-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺，分子式：C19H18CN3O5S,相對分子質量：435.882。
利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，由拜耳和強生公司聯(lián)合研發(fā)，該藥通過直接抑制Xa因子達到抗凝作用。主要用于預防髖關節(jié)和膝關節(jié)置換術后，患者深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成，用法為每天口服一片（10mg/片）。
靜脈血栓栓塞癥（VTE）是一種嚴重的威脅生命的疾病，進行大型骨科手術且未接受預防性治療的患者中有40-60%會發(fā)生靜脈血栓（包括深靜脈血栓栓塞和肺栓塞）。這些血栓會脫落并在血流中運行，如果阻斷了重要器官的血液供應，將導致致命性的后果。美國每年有將近80萬人進行膝關節(jié)/髖關節(jié)手術置換，而深靜脈血栓是*常見的導致患者再次入院的原因；而在歐盟，每年有150多萬個靜脈血栓相關的病例，而且每年因此導致544,000名患者死亡——超過乳腺癌、前列腺癌、艾滋病和道路交通事故的死亡總和。
目前臨床研究表明，在骨科大手術后，與安慰劑相比，使用維生素K拮抗劑（華法林）和低分子肝素均可有效降低VTE 發(fā)生率，但患者總VTE發(fā)生率仍較高。此外，在臨床應用過程中，華法林具有藥代動力學和藥效學性質不可預測，起效慢、作用消失亦慢，需要頻繁監(jiān)測及出血風險增加等局限性；低分子肝素的注射給藥方式增加了患者的用藥不方便性，且其亦存在使患者發(fā)生肝素誘導血小板減少癥（HIT）的風險。
而利伐沙班是一種理想的抗凝藥物，與低分子量肝素相比，可**減少靜脈血栓的發(fā)生，且不增加出血發(fā)生率，使用簡便，只需每日口服給藥1次，即可；與華法林相比，該藥不但具有無需調整劑量、無需常規(guī)監(jiān)測的方便，且與食品和藥物幾乎不發(fā)生相互作用，可同時服用。因此，利伐沙班極有希望替代低分子肝素和華法林，成為抗凝血藥的新霸主。
目前，華法林是惟一一個口服抗凝血藥物，雖然其價格便宜，但應用廣泛；同時，該藥也是信誼九福的重點產(chǎn)品，具有完善的銷售隊伍。而使用*廣泛的低分子肝素是賽諾菲-安萬特公司的依諾肝素，是預防靜脈栓塞的**藥物，在2008年的全球銷售額接近40億美元。
因此，為了實現(xiàn)聚焦于抗血栓藥物的產(chǎn)品規(guī)劃，及時實現(xiàn)我公司產(chǎn)品的升級換代，并鑒于該藥巨大的市場潛力，開發(fā)利伐沙班原料和制劑迫在眉睫。
2.國內外研發(fā)概況
臨床上可用的抗凝藥物包括低分子肝素、磺達肝癸鈉和維生素K拮抗劑，但前兩者具有需皮下注射、患者依從性差和不能耐受給藥方式以及針刺暴露的風險，后者具有起效緩慢、治療窗窄、藥理學性質不可預測、與其它食物和藥物之間存在相互作用和需要監(jiān)測及調整劑量等缺陷。因此，臨床上需要一種可彌補上述不足的新型抗血栓藥物。
拜耳公司和強生公司聯(lián)合研制了新型選擇性直接Xa因子抑制劑——利伐沙班。
凝血過程包含兩個截然不同起始步驟的級聯(lián)反應，即內源性途徑和外源性途徑。根據(jù)不同的凝血因子在凝血瀑布中的作用，Xa因子和凝血酶（Ⅱa 因子）被認為是適用于研發(fā)新型抗凝藥物的作用靶點。
與凝血酶相比，Xa因子是上述兩個凝血途徑的上游交匯點（圖1），抑制Ⅹa 因子即可減少凝血酶爆發(fā)式生成。凝血酶在一個狹窄的濃度范圍內激活凝血，而Ⅹa 因子則可在8 倍跨度的濃度范圍內發(fā)揮激活凝血作用，即Xa 因子比凝血酶具有更平緩的量效反應曲線。因此，Xa因子抑制劑可能具有更寬的有效劑量范圍。此外，凝血酶除可促凝、促炎癥外，還有抗凝、纖維蛋白溶解、抗炎及促進細胞增殖作用，而Xa因子僅具有促凝和促炎癥反應的作用。因此，從理論上講，抑制Xa因子比阻斷凝血酶，可以更專一的作用于凝血過程。由上可知，Xa因子是新型抗凝藥物的*佳作用靶點，直接Ⅹa 因子抑制劑將是一種很有前景的抗凝藥物。
而利伐沙班正是基于這一理論開發(fā)的藥物。針對利伐沙班，進行了全球性的RECORD臨床試驗項目，這是由包括12,500多例患者參加的4項III期研究組成。主要療效終點為總VTE[由無癥狀DVT（經(jīng)靜脈造影術確診）、非致死性癥狀性DVT、非致死性PE 及全因死亡構成的復合終點]；次要療效終點主要包括重大VTE（由近端DVT、PE 以及VTE 相關的死亡構成的復合終點）。4 項RECORD 試驗的匯集分析顯示，與依諾肝素相比，利伐沙班可**降低癥狀性VTE 和死亡的發(fā)生率；利伐沙班是**個、也是**一個在降低癥狀性VTE和全因死亡發(fā)生率方面相比依諾肝素具有優(yōu)效性的抗栓藥物；其在達到優(yōu)效的同時并未**增加大出血發(fā)生風險。
基于利伐沙班良好的臨床療效，其在多個國家陸續(xù)上市：
2008年9月15日 在加拿大批準上市；2008年10月1日 歐盟上市；2009年3月31日 批準拜耳產(chǎn)品中國上市；國內批準文號：H20090269，劑型規(guī)格為10mg片劑。
3.制劑工藝
本公司在拜耳制藥的原研處方工藝的基礎上進行了優(yōu)化，制劑工藝成熟可靠，適合工業(yè)化生產(chǎn)，各項藥學參數(shù)和生物利用度與原研企業(yè)接近，符合國家藥監(jiān)局的相關技術要求。
【技術轉讓】
本公司已經(jīng)完利伐沙班片的工藝研究、質量研究及穩(wěn)定性研究，可以對外進行技術轉讓，提供申報資料，并進行工藝轉讓交接。
聯(lián)系方式
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聯(lián) 系 人： 王先生
聯(lián)系地址： 歷下區(qū)
電 話： 0571-85885083
